腸道菌群與衰老相關疾病研究進展

蘭興成，楊 擎，陳錫俊，李 晶，唐 慧，李 楨，曹占鴻，王繼鳳，劉曉冉，明思彤，闞 默，李 娜，曲曉波

（長春中醫藥大學，長春 130117）

衰老是人類生命進程中的必然發展規律，衰老細胞在生物體內既有有益的作用，也有有害的作用[1]。衰老是一種永久性的細胞周期停滯，發生在體外和體內，伴隨著細胞形態和生理學變化，衰老細胞的過度積累被認為在衰老相關疾病和其他與衰老相關的生理變化中起著重要作用[2]。細胞衰老可由多種應激因素引起，如DNA損傷、氧化應激、線粒體功能障礙等。研究發現，飲食結構的改變進而引起腸道微生態的生理功能變化，隨年齡增長，機體免疫功能會出現衰退的狀況、隨著飲食結構改變，腸道菌群也發生相應改變。腸道菌群與免疫、促炎和抗炎因子平衡等相關，腸道菌群失調與衰老相關的慢性疾病相關[3]。包括心血管疾病、骨質疏松、糖尿病、肥胖和神經退行性病變等。本文從衰老及衰老相關疾病與腸道菌群的研究展開探討。

1 腸道微生物群與衰老的關系

腸道微生物群是一個大的群落，在人類和嚙齒動物中均存在，為更好地研究和治療疾病，全世界研究人員都開始了基因組計劃，探索未知世界的奧秘，腸道微生物群被稱為“第二基因組”，因為它包括微生物、基因組DNA、蛋白質和代謝物[4]。老年人腸道微生物群的多樣性降低，有益菌減少而兼性厭氧菌增多，包括阿爾茨海默病等在內的退行性疾病的發病率增加，使得老年人認知和記憶功能下降[5]。益生菌的干預有助于改善這些疾病的癥狀。因此，我們認為腸道微生物群對于維持體內平衡和多樣性，以及預防胃腸道相關疾病和改善老年人群的健康具有重要意義。

2 腸道微生物群在機體老化當中的作用

現代研究表明，機體衰老伴隨腸道菌群的變化。而其中宿主和腸道微生物群之間的關系受到年齡等眾多因素的影響，其中包括隨著年齡變化相關嗜好和生活方式的改變。

不同年齡階段的人群腸道微生物的種類和數量處于動態變化之中，現代藥理學研究證明，年齡小于70歲的人的腸道微生物多樣性構成相對相似，但與百歲老人之間的差異非常明顯[6]，百歲老人腸道菌群的主要變化表現為厚壁菌門的重建和變形菌門的富集。這種現象主要與百歲老人體內一系列炎癥標志物的增加有關，百歲老人微生物群的變化伴隨著普拉梭菌的減少，據報道，普拉梭菌具有很強的抗炎活性。此外，雙歧桿菌被認為是預測長壽的標志。研究表明雙歧桿菌在長壽老人的腸道微生物群中占比重很大。

研究表明，腸道微生物可導致小鼠體內產生相關炎癥或過早死亡。衰老小鼠腸道微生物的失調可能導致腸道滲漏，釋放出引起機體炎癥的細菌產物，從而損害免疫系統功能而縮短壽命[7]。事實上，在對人類的研究中也發現了類似的情況。通常，體內炎癥因子水平高的老年人更容易出現虛弱。同時，他們也更容易患癡呆和心血管疾病。

3 腸道微生態與衰老相關疾病的關系

雖然不同個體間腸道菌群組成差異性較大，但具體到個體而言，腸道菌群是相對穩定的。破壞腸道菌群的平衡會導致相應疾病，腸道微生物群與免疫系統、代謝系統及神經系統、心血管系統等多種老年性重大慢性疾病具有很大聯系，在這些疾病的發生過程中，腸道微生物群會發生變化。以下我們將闡釋老齡化相關疾病如何與腸道微生物群相互作用。

3.1 代謝性疾病 老年人群由于產丁酸鹽的厚壁菌門細菌減少，使得短鏈脂肪酸（SCFAs）水平下降，影響腸道黏膜完整性，然而可以產脂多糖的擬桿菌門增加，使得細菌內毒素如脂多糖（LPS）吸收增加，LPS會激活NF-κB，進而導致慢性炎癥[8]。特別是在潰瘍性結腸炎中，普拉梭菌明顯減少，而侵襲性大腸桿菌明顯增加。NF-κB 是一個關鍵性致病因子，被腸道Toll樣受體（TLR）激活，誘導基因突變、抑制細胞凋亡、刺激血管生成及細胞增殖介導腫瘤生長，這是老年人群直腸癌發病的一個機制。代謝性內毒素血癥也已被確定是引起胰島素抵抗、2型糖尿病、代謝綜合征的明確原因，而這些疾病在老年人群中非常普遍[9]。糖尿病機體中的微生物群，包括肥胖和糖尿病，其特征是胰島素抵抗和輕度炎癥。PATRICE D等[10]人動物實驗研究表明，細菌性脂多糖是胰島素抵抗、肥胖和糖尿病的致病因素。同時發現服用益生元可改善腸道微生物群和降低腸道通透性，以改善胰島素的分泌，降低糖尿病的發病風險。

3.2 骨質疏松癥 近年來，腸道微生物群和骨質疏松癥的關系已成為骨科研究的熱點。SJOGREN K等[11]發現缺乏腸道微生物群的無菌小鼠股骨遠端的骨密度比正常小鼠高約40%。此外，動物實驗發現無菌小鼠骨骼中IL-6和TNF-α等免疫調節因子的表達水平也顯著降低。T細胞和破骨細胞的形成明顯減少，因此，推測腸道菌群通過免疫系統的調節間接調控破骨細胞的生成，進而影響骨代謝。他們還指出，炎性因子在無菌小鼠中的表達相對較小，但血清鈣和血清磷水平沒有差異。綜上所述，無菌小鼠的骨量增加是由于沒有細菌作為抗原引起免疫反應。

盡管動物模型已經證實腸道微生物群會增加炎癥并加速絕經后骨吸收，但還沒有研究證實人類腸道微生物群與骨質疏松癥之間的關系，這表明骨量的發生是多種因素的結果。然而，腸道微生物群紊亂是導致骨質疏松癥的關鍵因素之一。

3.3 神經退行性疾病

3.3.1 阿爾茨海默病 目前，關于腸道微生物群參與阿爾茨海默病AD的發生機制有這樣的觀點。γ-氨基丁酸（GABA）是人體中樞神經系統中一種主要的抑制性神經遞質。研究表明，當機體出現腸道微生物群紊亂時，尤其是當腸道微生物群中雙歧桿菌（bifidobacteria）和乳酸桿菌（Lactobacillus）數量減少時，腸道中的γ-氨基丁酸（GABA）水平就受到影響，進而導致中樞神經系統中的GABA水平降低。谷氨酸是人體中樞神經系統的重要興奮性神經遞質[12]。N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸（N-methyl-daspartate glutamate receptor,NMDA）受體是一種重要的谷氨酸受體，在神經元激活、樹突和軸突結構以及突觸可塑性的調節過程中起重要作用，NEUFELD K M等[13]報道了無菌小鼠海馬中NMDA受體NR2B mRNA的表達顯著下調，表明腸道微生物群與NMDA受體的表達相關。上述研究表明，腸道微生物群可能通過影響代謝參與AD的病理過程。

淀粉樣蛋白是由錯誤折疊形成的不溶性蛋白質的聚集體，在AD的發病機制和進展過程中起著重要作用各種腸道細菌，如芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈霉菌和大腸桿菌，都能分泌淀粉樣蛋白或其降解產物，能促進疾病的發生。誘導氧化應激反應，進一步激活小膠質細胞，釋放TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子，隨著老化過程，腸上皮層通透性和血腦屏障增加，這些產物可通過血腦屏障及進一步誘發AD的發生[14]，臨床研究已報道，雙歧桿菌、乳酸菌能調節腸道微生物群，提高AD患者的認知能力。其機制與腸道微生物群產生的外源性聚胺有關。聚胺不僅抑制炎癥細胞因子的產生，而且具有抗氧化作用。腸道微生物可以調節色氨酸的代謝，進一步影響體內5-HT的含量。腸道微生物群的代謝物能促進腸內分泌細胞分泌血清素，從而調節AD神經遞質的平衡。此外，益生菌還可以促進大腦中神經營養因子的產生，降低炎性細胞因子的活性，從而有助于預防和早期治療與認知障礙相關的疾病[15]。

3.3.2 帕金森病 在臨床和神經病理學領域對帕金森病（PD）的定義是神經退行性改變。帕金森病最重要的臨床癥狀之一是，患有此病的患者會伴隨著一些胃腸道癥狀。據報道，腦—腸軸的失調可能會影響PD的發病機制。腸道內部的發育不良會破壞腸道上皮屏障，改變腸道通透性，從而影響免疫系統。腸道內的發育不良對腦腸軸異常的發生有影響[16]。此外，腸道炎癥可能導致α-突觸核蛋白的錯誤折疊，這在PD的發展中起著重要推進作用。胃腸道炎癥也可能導致大腦炎癥和多巴胺神經元損傷。研究表明，α-突觸核蛋白在帕金森患者的腸道黏膜檢出率高于健康人群，暗示著異常的腸道微生態環境要早于帕金森病的發生[16]。腸道菌群微生態環境對健康至關重要，腸道微生態的失衡處于PD發生的具體階段時間尚不明確，有待進一步探討。

3.4 腸道微生物群和心血管疾病

3.4.1 腸道微生物群和心力衰竭 心衰的病理生理后遺癥，包括心輸出量減少和周圍缺氧，可能改變腸道功能并損害腸道上皮屏障，使得微生物化合物，如脂多糖（LPS）進入血流并在宿主體內誘導低度全身炎癥，這與心臟功能障礙和心力衰竭的發展密切相關。

事實上，一種特定腸道菌群代謝物氧化三甲胺（TMAO）也與心力衰竭有關。臨床研究發現，與健康對照組相比，穩定性心力衰竭患者的空腹血漿TMAO水平更高，持續性的TMAO水平升高使得患者的病死率增加，同時發現TMAO水平升高時，容易引起組織臟器發生纖維化，具體到心臟而言，會降低心臟的左心室射血分數（LVEF），進而加劇心肌纖維化誘導心力衰竭。SUN M F等[17]研究發現，當體內氧化三甲胺（TMAO）含量增多時，會對腎功能產生損害，進而推動心力衰竭的發展。引起死亡的概率增加。兩項納入數百名受試者的隊列研究表明，TMAO水平的升高不僅可以預測慢性心力衰竭（CHF）患者的長期死亡率風險，而且還可以預測急性心衰患者的長期死亡率風險。TMAO可為心衰的風險分層提供依據。實驗證實，使用橫向主動脈收縮手術誘導C57BL6/J小鼠出現心衰，發現與對照組相比，灌胃TMAO或膽堿飲食的小鼠出現更嚴重的心衰癥狀和體征。由于腸道微生物將膽堿轉化為（三甲胺）TMA，小鼠食用了膳食中的TMAO和膽堿。TMAO可促進左心室擴張、心肌纖維化和心室重構的發展。

3.4.2 腸道微生物群和動脈高血壓 腸道微生物群由四個主要門類組成：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門。厚壁菌門和擬桿菌門在腸道菌群中占很大比例。厚壁菌門（F）和擬桿菌門（B）的比例（F/B）被認為是腸道發育不良的生物標志物[17]。YANG T等[18]實驗證實，在輸注血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的大鼠中，腸道微生物的豐富性、多樣性和均勻性在自發性高血壓大鼠模型中降低，此外，觀察到F/B比率增加，產乙酸鹽和丁酸鹽細菌數量減少。米諾環素干預能夠降低血壓并引起變化，例如腸道微生物多樣性增加、F/B比率降低以及產乙酸和丁酸鹽菌群增加。這表明高血壓與腸道發育不良有關，改善腸道微生物群是未來治療高血壓的一個新的方向。ADNAN S等[19]發現，通過交換自發性高血壓/易中風大鼠（shrsp）和威斯塔—京都大鼠（wky）之間腸道微生物群，可以改變機體血壓。Wky大鼠灌胃shrsp菌群后收縮壓和F/B比值均升高。相反，用wky菌群灌胃后，shrsp大鼠的收縮壓降低，盡管這沒有統計學意義。因此，血壓與腸道微生物群的多樣性、豐富性和均勻性密切相關。通過藥物干預改變腸道微生物群的組成和代謝產物對血壓調節有影響，這一發現可為高血壓的治療提供新的思路。

4 小結

隨著社會老齡化的發展，帶來的一些問題不容小覷。腸道微生物群參與機體從發育到衰老的過程。在過去的幾十年里，研究人員已經在腸道微生物成分的變化與衰老和衰老相關疾病之間建立了聯系，但是對其潛在的作用機制還不夠了解，隨著基因組學等技術的發展，對腸道菌群的種類及其與人體的關系會有更深入的探究，結合轉錄組學、代謝組學、確定具有核心功能的人類腸道菌群種類，為人類疾病的診治及預防提供新的方向。