近距離放射治療球囊治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥研究進(jìn)展

項(xiàng)以力， 虞希祥， 朱邦選， 謝林欽

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）通過經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）治療或聯(lián)合植入支架治療后出現(xiàn)血管再狹窄甚至閉塞，一直是臨床難題。近年出現(xiàn)一些新型球囊，不同于傳統(tǒng)普通球囊僅靠簡單物理作用治療下肢ASO，它們將傳統(tǒng)PTA與先進(jìn)的物理、顯微手術(shù)、藥理功能相結(jié)合，形成系列創(chuàng)新的PTA系統(tǒng)，目前在下肢ASO臨床治療上已頗有成效，例如切割球囊在治療下肢靜脈移植物狹窄和膝下動(dòng)脈頑固性狹窄、藥物涂層球囊在治療股腘動(dòng)脈狹窄等方面均有較好表現(xiàn)［1-3］。同樣，近距離放射治療球囊（brachytherapy balloons，BTB）在提高下肢ASO介入治療后近期和遠(yuǎn)期通暢率方面的表現(xiàn)，也非常值得臨床期待。

1 BTB原理機(jī)制

血管內(nèi)近距離放射治療 （intravascular brachytherapy，IVBT）的目的，是使放射線直接作用于血管狹窄部位，抑制血管內(nèi)膜增生，從而阻止血管或移植物發(fā)生再狹窄[4-5]。BTB是在普通球囊行PTA的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用γ或β射線進(jìn)行IVBT的一種新型球囊。IVBT主要通過血管內(nèi)插入一球囊導(dǎo)管（球囊內(nèi)含有放射源玻璃粉、膠體、液體等）或一電線（尖端具有放射性）傳遞γ或β射線，這些放射源會(huì)在目標(biāo)血管段置放一段時(shí)間，以對(duì)血管壁進(jìn)行照射，抑制血管內(nèi)膜增生［6］。但兼顧療效、安全性的最佳置放時(shí)間和輻射劑量，還有待研究。

2 IVBT射線特點(diǎn)

IVBT射線有多種類型，但各自在外周血管腔內(nèi)應(yīng)用時(shí)均有局限性。β放射源能產(chǎn)生高能量粒子，這種粒子在極短距離內(nèi)便迅速失去活性，產(chǎn)生有限穿透。因此，整個(gè)目標(biāo)動(dòng)脈壁要想接受均等輻射劑量，輻射源必須位于血管腔中間位置［4，6］。 而且 DeCunha等［7］研究顯示，β射線輻射劑量很容易被斑塊、支架、導(dǎo)絲等物質(zhì)阻擋并呈不同程度降低，即使β放射源位于血管腔中間也會(huì)因血管內(nèi)各種物質(zhì)存在導(dǎo)致血管內(nèi)膜所受輻射劑量存在較大差異。為了解決這方面問題，新近研制出一射線遞送系統(tǒng)，其導(dǎo)絲輸送通道位于中間，放射源呈環(huán)形包繞在導(dǎo)絲通道外側(cè)，解決了因?qū)Ыz遮擋引起的輻射劑量衰減問題［8］。但如果相應(yīng)地應(yīng)用γ放射源，其產(chǎn)生的射線能完全穿透動(dòng)脈壁，一直越過動(dòng)脈外膜，那么與β射線相比就不需要如此精確地計(jì)算放射源置放位置，然而操作者需要采取復(fù)雜和昂貴的防輻射措施防止γ射線傷害［4，6］。 測(cè)量 γ 射線劑量時(shí)放射源與測(cè)量點(diǎn)距離多在1 cm甚至更遠(yuǎn)，但放射源與血管內(nèi)膜距離往往在1 cm內(nèi)，因?yàn)榫嚯x小了會(huì)存在低能二次輻射的散射和自吸收，這引起的劑量擾動(dòng)使理論計(jì)算變得困難［6］，因此準(zhǔn)確測(cè)量血管內(nèi)膜所受γ射線劑量是一難題。此外，有臨床試驗(yàn)研究表明γ射線具有促進(jìn)受損血管重塑的功效［9］，這一功效可能在維持血管通暢性上起到一定的正面作用。

3 臨床應(yīng)用

3.1 治療計(jì)劃

眾所周知，輻射損傷引起的血管改變呈劑量依賴性。例如治療惡性腫瘤的高劑量輻射可能導(dǎo)致動(dòng)脈彈性下降、動(dòng)脈瘤形成、10～20年后出現(xiàn)動(dòng)脈硬化加速情況［10-12］。 Thalhammer等［13］報(bào)道一項(xiàng)股腘動(dòng)脈粥樣硬化病變治療研究，發(fā)現(xiàn)接受過IVBT的病變動(dòng)脈直徑與未接受過IVBT的病變動(dòng)脈相比會(huì)顯著增加。除了過高劑量輻射會(huì)給血管帶來損傷外，低劑量輻射也可刺激血管內(nèi)膜增生（尤其是在支架邊緣的內(nèi)膜增生），這引起一種特征性管腔變窄現(xiàn)象 ， 稱 為 邊 緣 效 應(yīng)［4］。 因 此 ， 合 適 的 治 療 計(jì) 劃（treatment planning，TP）是確保 IVBT 成功和安全的重要因素。TP目標(biāo)是將最佳輻射劑量遞送至病變目標(biāo)區(qū)域，同時(shí)將周圍正常組織所接受的輻射程度維持在可接受水平［7］。如何選擇合適的輻射劑量有待進(jìn)一步研究，這也是臨床療效受限的主要不利因素之一。目前尚未見明確的臨床試驗(yàn)研究對(duì)比相同劑量β和γ射線對(duì)血管的影響，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)射線關(guān)注更多集中在劑量上而非種類上。

3.2 臨床研究結(jié)果

相關(guān)心血管領(lǐng)域研究發(fā)現(xiàn)，IVBT在冠狀動(dòng)脈狹窄、藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄治療方面有著積極作用［14-16］，為外周血管ASO介入治療提高近期和遠(yuǎn)期通暢率提供了新思路。

Krueger等［17］報(bào)道一項(xiàng)IVBT降低病變血管PTA治療后再狹窄的前瞻性小樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，30例接受PTA股腘動(dòng)脈狹窄患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=15，接受 14 Gy γ 射線照射）和對(duì)照組（n=15，未照射γ射線），結(jié)果顯示試驗(yàn)組、對(duì)照組狹窄程度平均變化在 6 個(gè)月時(shí)分別為（-10.6±22.3）%、（39.6±24.6）%（P＜0.001），12 個(gè)月時(shí)分別為（-2.0±34.2）%、（40.6±32.6）%（P=0.002），24 個(gè)月時(shí)分別為（7.4±43.2）%、（37.7±34.5）%（P=0.043），試驗(yàn)組 6 個(gè)月（P=0.006）、12個(gè)月（P=0.042）時(shí)靶病變?cè)侏M窄率與對(duì)照組相比顯著降低；表明采用γ射線行IVBT可有效降低下肢ASO患者PTA后近中期病變血管再狹窄發(fā)生。Zehnder等［18］對(duì)比分析100例股動(dòng)脈ASO患者PTA后再狹窄治療，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=51例，PTA聯(lián)合12 Gy γ 射線照射）、對(duì)照組（n=49，單純 PTA），術(shù)后1年患者再狹窄率分別為 23%、42%（P=0.028），表明ASO患者病變血管PTA后發(fā)生再狹窄，接受再次治療時(shí)應(yīng)用γ射線行IVBT聯(lián)合PTA，同樣可降低病變血管近中期內(nèi)再狹窄發(fā)生。Pokrajac等［19］在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中將134例股腘動(dòng)脈初次狹窄患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=67，PTA聯(lián)合18 Gy γ 射線照射）、對(duì)照組（n=67 例，單純 PTA），術(shù)后12個(gè)月再狹窄率分別為41.7%、67.1%（P＜0.05），表明γ射線行IVBT聯(lián)合PTA可降低病變血管近中期再狹窄發(fā)生。以上研究顯示，BTB治療下肢ASO患者在近中期內(nèi)可有效降低PTA術(shù)后病變血管再狹窄發(fā)生率。但是Mitchell等［20］通過一項(xiàng)meta分析結(jié)果認(rèn)為，BTB治療下肢ASO患者PTA術(shù)后病變血管再狹窄遠(yuǎn)期療效并不理想。

關(guān)于下肢ASO患者支架內(nèi)再狹窄治療一直是臨床難題之一。Therasse等［21］在一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中通過應(yīng)用14 Gy射線外照射預(yù)防股淺動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄，結(jié)果不成功。Yeo等［22］報(bào)道單中心激光、斑塊旋切聯(lián)合PTA治療股動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄研究，結(jié)果未能取得令人滿意的效果。Werner等［23］報(bào)道一項(xiàng)臨床隊(duì)列研究，90例股腘動(dòng)脈段支架植入術(shù)后再狹窄/閉塞患者均接受PTA聯(lián)合IVBT（13 Gyβ射線照射）治療，術(shù)后6、12個(gè)月初級(jí)通暢率分別為95.2%、79.8%，臨床癥狀改善率分別為67.0%、62.2%；隨訪期間出現(xiàn)2例急性血栓閉塞，均在停用氯吡格雷后；認(rèn)為對(duì)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄/閉塞患者行球囊擴(kuò)張聯(lián)合IVBT治療安全有效。但該研究不足之處是缺乏隨機(jī)對(duì)照、患者選擇和治療上存在偏倚。HO等［5］在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中收集35例（42枚）支架內(nèi)再狹窄患者，均接受PTA聯(lián)合IVBT（20 Gyγ射線照射）治療，1年時(shí)初級(jí)通暢率、輔助初級(jí)通暢率、再次通暢率分別為75.2%、89.1%、89.1%，2年時(shí)分別為63.7%、80.6%、85.6%，發(fā)生早期血栓閉塞2例，晚期血栓閉塞5例，死亡1例（繼發(fā)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征）；結(jié)論認(rèn)為支架內(nèi)再狹窄患者接受PTA后再輔助IVBT是有效的。不難看出，應(yīng)用BTB治療下肢ASO患者支架內(nèi)再狹窄可取得不錯(cuò)的臨床效果，但尚缺乏與其他治療方式對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證該術(shù)式的優(yōu)越性。

BTB在下肢ASO患者PTA后病變血管再狹窄、支架內(nèi)再狹窄臨床應(yīng)用中取得了不錯(cuò)療效，但對(duì)其綜合評(píng)價(jià)結(jié)果還有待商榷。Andras等［4］2014年報(bào)道一meta分析，匯集8項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究1 090例患者，將PTA聯(lián)合IVBT治療股腘動(dòng)脈病變 （試驗(yàn)組）與傳統(tǒng)PTA治療（對(duì)照組）進(jìn)行比較，隨訪時(shí)間6個(gè)月至5年不等，結(jié)果顯示試驗(yàn)組24個(gè)月累積通暢率優(yōu)于對(duì)照組（OR=2.36，95%CI=1.3～4.10，n=222，P=0.002）；試驗(yàn)組再狹窄率在6個(gè)月時(shí)（OR=0.27，95%CI=0.11～0.66，n=562， P=0.004）、12 個(gè)月時(shí)（OR=0.44， 95%CI=0.28～0.68 n=375，P=0.000 2）、24 個(gè)月時(shí)（OR=0.41，95%CI=0.21～0.78，n=164，P=0.007）均優(yōu)于對(duì)照組；試驗(yàn)組靶病變血管重建率（TLR）在 6 個(gè)月時(shí)（OR=0.51，95%CI=0.27～0.97，P=0.04）明顯優(yōu)于對(duì)照組，12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但對(duì)照組閉塞數(shù)在超過3個(gè)月時(shí)（OR=11.46，95%CI=1.44～90.96，n=363，P=0.02）低于試驗(yàn)組，低于1個(gè)月時(shí)或在12個(gè)月時(shí)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組踝-肱指數(shù)（ABI）在12個(gè)月時(shí)（MD=0.08，95%CI=0.02～0.14，n=100，P=0.02）優(yōu)于對(duì)照組，但24 h、6個(gè)月時(shí)兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）評(píng)分、并發(fā)癥數(shù)、截肢數(shù)、心血管疾病死亡數(shù)、無痛行走距離、最大行走距離差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從該meta分析結(jié)果中不難看出，BTB治療股腘動(dòng)脈ASO較傳統(tǒng)PTA在累積通暢率、再狹窄率、TLR、ABI等方面有較好表現(xiàn)，但兩者間仍有一些對(duì)比參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BTB甚至在閉塞數(shù)方面表現(xiàn)不佳。由于BTB輔助PTA治療股腘動(dòng)脈病變臨床療效仍有限，該meta分析尚無法得出，BTB對(duì)股腘動(dòng)脈病變治療要顯著優(yōu)于傳統(tǒng)PTA。

4 結(jié)語

由于部分臨床相關(guān)研究結(jié)果的評(píng)估和報(bào)道存在不一致性，BTB輔助治療下肢ASO后在近期、中期和遠(yuǎn)期通暢率方面是否有更好表現(xiàn)的證據(jù)變得有限。之所以存在研究結(jié)果不一致，這與不同手術(shù)操作者應(yīng)用BTB時(shí)對(duì)放射時(shí)間控制、病變部位單位時(shí)間內(nèi)接受輻射劑量不同有關(guān)，同時(shí)與BTB本身存在的客觀問題（如輻射劑量衰竭迅速、輻射劑量不易精準(zhǔn)測(cè)量、邊緣效應(yīng)等）也有很大關(guān)系。輻射誘導(dǎo)、抑制細(xì)胞增殖作用強(qiáng)度不僅取決于施加劑量，還取決于血管壁特征，如內(nèi)膜斑塊、夾層數(shù)量。對(duì)BTB療效和安全性綜合評(píng)估，還需要對(duì)更多臨床研究結(jié)果數(shù)據(jù)，如HRQOL、保肢率、遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果、其他技術(shù)（藥物涂層球囊、冰凍球囊、切割球囊）等進(jìn)行對(duì)照分析，制定出合理的BTB應(yīng)用規(guī)范。擁有統(tǒng)一的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)、充分的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、健康經(jīng)濟(jì)學(xué)和成本效益等方面數(shù)據(jù)，有助于明確評(píng)估BTB是否值得在臨床上廣泛應(yīng)用。目前BTB還存在一些不足和改進(jìn)空間，根據(jù)現(xiàn)有最佳證據(jù)，雖不建議常規(guī)應(yīng)用于下肢ASO治療，但仍相信其臨床應(yīng)用前景非常值得期待。