“TACE抵抗/失敗”
——需要全面認識

張 申， 張 磊， 仲斌演， 王萬勝， 倪才方

20世紀80年代至今，臨床研究已證實經導管動脈化療栓塞術（TACE）治療不可切除肝細胞癌（HCC）的安全性和有效性。目前絕大多數國內外指南推薦TACE作為中期肝癌患者標準治療方法［1-3］。多年臨床實踐證明TACE治療本身存在一定局限性［4］。首先，由于大多數肝癌患者伴發肝硬化，TACE術后肝功能損傷比較常見；其次，栓塞后缺氧導致的各種生長因子水平升高［4-6］，提高了癌細胞復發、轉移的風險；最后，TACE遠期療效還受到許多因素的影響，如腫瘤負荷、血供和肝功能等。這些問題會造成多次TACE效果不佳，甚至無效。因此，為確保患者可以從重復TACE中不斷獲益，2010年日本肝病學會（JSH）提出“TACE 失敗/抵抗（TACE-failure/refractoriness）”一詞及初步概念，隨后韓國、歐洲學者也相繼闡述不同的“TACE 失敗/抵抗”概念（以下簡稱“抵抗”）［7-8］。2014 年，JSH-肝癌研究組（LCSGJ）修訂“抵抗”內容并沿用至今［9］：①即使更換了化療藥物或重新評估供血動脈，連續2次及以上TACE治療后1～3個月行CT/MRI檢查顯示，肝內靶病灶與上一次TACE術前相比仍有50%以上殘存活性或出現新病灶；②出現肝外轉移或血管侵犯；③術后腫瘤指標持續升高（即使有短暫下降）。目前，JSH-LCSGJ提出的“抵抗”概念受到一些學者贊同，并且在多項臨床研究設計中將其作為判定TACE失敗的依據［10-11］，甚至已被相關指南提及［2，12］。 然而，筆者認為有關“抵抗”的定義存在著諸多模糊及矛盾之處。近期Kudo等［13］報道的TACTICS臨床試驗研究結果進一步加深了筆者對“抵抗”的質疑，該作者在研究設計中引入“抵抗”作為停止TACE的依據，可是又反復強調：由于腫瘤肝內轉移/多中心起源是HCC生物學特性，TACE治療后肝內出現新發病灶不能判定為疾病進展，且可繼續TACE治療。TACTICS研究創新性地認為肝內新發病灶不算疾病進展，那么連續2次TACE后仍出現新發病灶卻作為“抵抗”的評價標準是否前后矛盾呢？在沒有充分的循證醫學證據支持下，我們無法在肯定“抵抗”的同時又接受“肝內新發病灶不算疾病進展”這一新的認知。事實上，“抵抗”中的許多內容均與臨床實際存在著差異，缺乏足夠的循證醫學證據，甚至連JSH都推薦其為“低等級（weak recommendation）”［2］。 因此，非常有必要厘清“抵抗”的相關概念，對其進行更為全面且深入的研究。以下就從“抵抗”的三方面進行分析解讀。

1 連續2次及以上TACE后影像學上腫瘤反應不佳

“抵抗”認為，即使更換了化療藥物或重新評估供血動脈，連續2次及以上TACE治療后1～3個月行CT/MRI檢查顯示肝內靶病灶與上一次TACE術前相比仍有50%以上殘存活性或出現新病灶，即判定為治療失敗。這一論述對臨床有一定的指導意義，但是概念闡述仍不夠清晰，甚至存在諸多爭議。筆者將其分解成以下四方面進行詳細論述。

1.1 更換化療藥物

目前臨床上常用的幾類化療藥物對HCC療效并無顯著差異［14］，指南也未推薦哪種為一線化療藥物［2，12］，因此適時更換化療藥物似乎是合理的。 單中心回顧性研究表明，接受常規TACE治療的肝癌患者改用鉑類化合物作為表柔比星耐藥（療效不佳）后的二線治療，其3個月腫瘤客觀反應率（objective response rate，ORR）為 11.8%［15］。 另一應用載藥微球治療HCC回顧性報道中也證實順鉑對表柔比星抵抗患者的療效［16］。然而由于以上研究缺乏對照組，且證據等級較低，無法有力證明更換化療藥物的有效性。事實上在TACE治療中，化療藥物對腫瘤的殺傷作用有限。首先是因為HCC對化療藥物不敏感或容易耐藥［17］，加之腫瘤內組織間液滲透壓較腫瘤血管內壓高，栓塞后缺氧導致腫瘤化療抵抗能力變強；其次，化療藥物需嚴格依照腫瘤周期給藥且有規定療程，而目前臨床上多以“按需TACE”（ondemand TACE）方案為主［18］；最后，因為化療藥具有親水性，當混有化療藥物的碘油乳劑注射至腫瘤血管后會快速進入體循環，所以常規TACE認為的腫瘤內部存在高濃度化療藥，值得進一步探索證實。目前meta分析及隨機對照試驗（RCT）研究均未表明額外化療藥物會增加栓塞療效［14，19］。數十年來肝癌栓塞技術不斷發展，也說明TACE治療的研究重點不單在藥物應用［18，20］。

1.2 重新評估供血動脈

典型肝癌一般是富血供腫瘤，依據其大小和位置可由多支肝內動脈供血，甚至局部由肝外動脈供血，當主要供血動脈栓塞后其隱藏的側支可開放，使得部分腫瘤存活［20］。因此，為使腫瘤完全栓塞，建議“每次TACE術前重新評估供血動脈”是非常合理的。

1.3 肝內殘存靶病灶活性連續2次超過50%

有研究表明初始TACE靶腫瘤未完全壞死的患者接受第2次TACE后，仍有40%以上患者有明顯療效［21］，且首次TACE后病灶即明顯壞死的患者與需要2次栓塞才達到病灶明顯壞死的患者生存期無明顯差異，因此“評價TACE對靶腫瘤的療效應至少在治療2次以后”［18］的建議，是比較合理的。無效的重復TACE不僅增加肝臟損傷，還可能造成機體免疫力進一步下降及腫瘤組織表型改變（如肝-膽管細胞表型）， 從而引起腫瘤惡性度增加［22］。TACE術后肝內殘存靶病灶測量，對于手術療效評估及后續治療方案制定是至關重要的，無論是改良實體腫瘤療效評價標準（mRECIST）、肝癌療效評價標準（RECICL）還是歐洲肝病研究學會（EASL）標準，均十分明確靶病灶單/雙徑測量及靶病灶個數。但JSH和“抵抗”均未明確推薦TACE術后評價標準，使實際操作陷入困境——如何精確測量“殘存50%活性區域”以避免過度判斷“抵抗”？另外，HCC具有極高的異質性［23］，不僅不同的結節存在極高的異質性，同一腫瘤結節不同部位也存在極高的異質性，這導致不同結節或同一結節不同部位對TACE會產生不同反應。因此在評判“抵抗”與否時，是否也可能存在“一刀切”的武斷？

1.4 肝內連續2次出現新發病灶

不可否認，B期肝癌患者TACE術后出現新病灶很常見，因此很多學者認為TACE引起的腫瘤細胞缺氧及細胞毒作用，會在短期內引起酪氨酸激酶受體及細胞生長因子水平升高，這提高了腫瘤擴散風險［5-6］。眾所周知，肝癌多中心起源和肝內高轉移率、高復發率是肝癌獨有的生物學特征［13，24］。HCC肝內轉移是早期且很普遍的。據統計，接受外科切除或肝移植的早期肝癌患者1年內復發率分別達到 40%和 10%［25-26］。 Okusaka 等［27］研究 149 例小肝癌（＜3 cm，單發病灶）患者術后病理標本，發現19%患者腫瘤結節邊緣均伴隨1～5 mm腫瘤衛星灶。這些小衛星灶難以靠影像檢查發現，且不能被定義為肝癌結節［1］。另一項對425例肝癌患者術后病理標本（平均直徑50 mm）研究發現，51.3%腫瘤結節存在微血管侵犯，中低分化病灶占近90%［28］。腫瘤高負荷、癌細胞分化差、癌周圍轉移灶、腫瘤結節包膜缺失均為肝癌早期復發的獨立危險因素［25-26，29］。 中期肝癌患者本身并存以上高危因素，因此肝內高復發率和高轉移率是必然的。此外，“按需TACE”治療肝內新生病灶并未降低手術安全性和有效性。Kim等［8］回顧性分析264例接受“按需TACE”治療的肝癌患者肝內腫瘤進展情況，隨訪期內將肝內出現新發腫瘤或靶腫瘤總直徑增大 20%定義為疾病進展（progressive disease，PD），出現肝外轉移定義為階段進展（stage progression，SP）；患者隨訪期間 TACE治療平均 3次（1～13次），PD（-）SP（-）患者、PD（+）SP（-）患者生存期分別為36.6個月、35.8個月，沒有明顯差異，因此認為重復TACE可有效地控制肝內新發病灶。在BRISKTA［30］和 ORIENTAL［31］兩項多中心隨機對照研究中，對照組和試驗組均未將肝內新發病灶作為停止TACE的依據，且對照組（僅按需TACE）仍顯示出對腫瘤良好的控制性。根據以上論述，新發腫瘤不應判斷為TACE無效。

最后還需指出的是，該概念整體完全忽視了對腫瘤的縱向評價。TACE自問世以來扮演的均是局部治療且多為姑息治療的角色，若多次TACE后有效減輕了腫瘤負荷、降低了腫瘤分期，卻因為個別肝癌結節栓塞效果不佳，或因為在未治療區域出現新發病灶而斷定TACE對整個肝臟的治療失敗，顯然是不合理的［7］。 近期肝癌降期（downstage）治療理念受到越來越多學者重視，TACE也被認為是降期治療的重要方式之一［32］。

2 出現血管侵犯或肝外轉移

肝癌伴血管侵犯以門靜脈侵犯最為常見，發生率為10%～60%，自然病程僅2～6個月［33-34］。 目前對于伴血管侵犯的肝癌患者，不同指南推薦的治療方法存在一定差異，多數指南推薦靶向藥物作為一線治療手段，然而臨床實踐證明，單純應用靶向藥物的療效并不理想［35］。BRIDGE全球肝癌調查發現，很多臨床醫師選擇TACE而非應用靶向藥物作為晚期患者初始治療手段，以求盡快減輕腫瘤負荷［36］。無論是前瞻性非隨機對照研究還是meta分析結果均表明，TACE治療相比于保守治療，患者生存期明顯延長，且亞組分析表明TACE治療在門靜脈分支癌栓和主干癌栓中均有顯著效果［37-39］。多項回顧性研究證明TACE聯合索拉非尼治療門靜脈癌栓會使患者生存期顯著延長（11～18個月）［40-41］。 目前對于門靜脈癌栓有了更多治療方式選擇［33］，特別是放射性粒子（125I）治療具有非常良好的效果。但需要強調的是，這些患者整體療效的提高是建立在聯合TACE盡快控制肝內病灶的基礎上。另外，對于癌栓累及肝靜脈和腔靜脈患者，TACE也顯示出良好效果［42］。

肝癌全身轉移并不意味著失去肝內局部治療機會，因為大多數肝癌患者是死于肝內病灶進展或肝衰竭，鮮有腫瘤轉移導致其他臟器衰竭的報道。因此，對肝內原發病灶的控制極其重要［43］。雖然各項指南均將出現肝外轉移定義為晚期肝癌，但實際上肝癌細胞全身播散可能是早期的。一項納入47例接受肝移植患者的臨床研究中，移植前后均可在外周血中檢測到腫瘤細胞且伴有較高異質性［44］。Choi等［45］回顧性分析355例伴肝外轉移和門靜脈侵犯患者，分別行TACE聯合索拉非尼、單純索拉非尼治療，結果提示聯合組、單純治療組中位疾病進展時間（time to progression，TTP）分別為 2.7 個月、2.1 個月（P=0.011），總生存期（overall survival，OS）分別為 8.9 個月、5.9 個月（P=0.009）；亞組分析表明聯合治療在肝功能Child-Pugh A級、伴肝外轉移及門靜脈侵犯患者中均有顯著療效。另一項回顧性研究中，對伴肝外轉移患者分別行TACE、索拉菲尼治療，中位 OS 分別為 8.2 個月、4.6 個月（P＜0.001），TACE組明顯獲益［46］。目前關于TACE治療晚期肝癌伴肝外轉移患者的報道多為回顧性研究，未來還需RCT研究進一步證實TACE在部分晚期肝癌患者中的有效性和安全性。

3 術后腫瘤指標持續升高（即使有短暫下降）

甲胎蛋白（AFP）是當前肝癌診斷和療效監測常用的重要指標。TACE術后該指標升高一般提示肝內腫瘤進展甚至擴散，是影響患者生存期的獨立危險因素［47］。但是肝內疾病進展并不是TACE禁忌證，且腫瘤指標變化也不能完全取代影像學檢查準確評估腫瘤反應［1］。單個腫瘤指標變化與腫瘤形態學變化的關系也不完全相符，甚至相悖［48］。另外，由于肝癌結節具有極高的異質性，表達的腫瘤指標水平不同，因此需要聯合其他標志物如血清甲胎蛋白異質體（AFP-L3）、維生素K缺乏或拮抗誘導蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist，PIVKAⅡ）共同評估療效。對于術后腫瘤指標持續升高且發現有肝外轉移患者，尤其是年輕且腫瘤負荷不大患者，仍有從TACE中繼續獲益的可能［49］。

綜上所述，JSH-LCSGJ提出的“抵抗”概念存在一定局限性。“抵抗”的提出是為了在發揮TACE治療優勢的同時，盡可能減少因反復或無效TACE造成的肝功能損傷、機體免疫力下降等并發癥，從而提高患者療效，改善長期預后。如何準確定義“抵抗”和完善其內涵，仍需更加全面和深入的研究，唯此才能最大限度地發揮TACE優勢，進一步提高肝癌治療效果。