肝癌放射治療研究進展

陳 磊，陳 詩，鄭傳勝

放射治療（放療）在肝癌治療中已有數十年歷史，其治療腫瘤的機制主要通過產生X 射線和γ 射線作用于腫瘤細胞，使腫瘤細胞DNA 損傷、突變，進而殺傷腫瘤細胞。 現有研究表明，放療可激活體內免疫系統，對腫瘤細胞產生更強的殺傷作用［1-4］。對早期肝癌，放療主要用于不能手術切除或消融患者；對中期或晚期肝癌，放療主要聯合其他療法治療。 目前放療主要有體內放療和體外放療兩種方式，常規體外放療通過射線直接照射腫瘤所在區域殺死腫瘤細胞，對形狀不規則腫瘤，其無法適形調整照射野，對周圍正常肝組織產生傷害較大，容易導致肝臟細胞溶解、腹水等并發癥，因此臨床應用較少。 目前體外放療主要方式為立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT），又分為三維適形放療（3-dimension conformal radiation therapy，3DCRT），強調適形放療和立體定向外科治療。 體內放療方式主要有碘125 粒子植入術、經導管動脈放療栓塞術（TARE）等。 體內和體外放療在肝癌治療中均廣泛應用，近年有研究顯示SBRT 治療部分早期肝癌的效果與射頻消融（RFA）效果相當［5-6］。 本文結合既往和近期文獻中放療治療肝癌的研究進展作一綜述。

1 SBRT 在肝癌治療中的應用

SBRT 主要通過X 射線機產生γ 射線作用于腫瘤組織，對腫瘤細胞產生殺傷作用，其特點主要為三維、集束、小野、分次及大劑量照射。 以下著重介紹3DCRT 和調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在肝癌治療方面的應用。

1.1 3DCRT

3DCRT 應用CT 圖像重建技術，對腫瘤組織進行三維重建，設置不同照射野，使射線照射區域與腫瘤大小和形狀一致，進而達到高精確地對腫瘤組織進行放療。 3DCRT 具高精度，對腫瘤周圍正常組織損傷小，因此廣泛應用于腫瘤治療。3DCRT 對早、中和晚期肝癌患者均可應用。 單純應用于早期肝癌患者可達到良好療效，而對中晚期肝癌患者，主要聯合其他療法應用。 Mornex 等［7］在一項前瞻性二期臨床研究中納入27 例不可外科手術切除小肝癌伴肝硬化患者并行高劑量3DCRT 治療，除2 例失訪外，25 例中 23 例（92%）有腫瘤反應，其中 20 例（80%）腫瘤完全反應，3 例（12%）腫瘤部分反應，且3、4 級治療毒性反應較低，表明高劑量3DCRT 可能適合應用于不可切除小肝癌伴肝硬化患者治療。 張萬甲等［8］回顧性研究 64 例原發性肝癌患者，32 例接受經導管動脈化療栓塞術（TACE）聯合3DCRT，32 例接受單純TACE，結果顯示TACE 聯合3DCRT組患者中位生存期明顯高于單純TACE 組（24.0 個月對 18.4 個月，P=0.038），1、2、3年生存率明顯高于單純 TACE 組（71.9%、53.1%、18.8%對 59.4%、31.3%、9.4%，P=0.041）。 由于中晚期肝癌患者腫瘤較大或腫瘤轉移，3DCRT 在不可切除肝癌中的應用受限。但近年一項納入70 例晚期肝癌患者并接受TACE聯合3DCRT 治療的研究結果顯示，患者中位生存期為 10 個月，中位腫瘤進展時間為 6 個月，1、2、3年生存率分別為 58.8%、29.4%、19.1%［9］。 晚期肝癌患者一線治療方式為分子靶向藥物，早期和最近研究顯示分子靶向藥物索拉菲尼和侖伐替尼在晚期肝癌治療中可使患者中位生存期延長至10 個月［10-12］，而TACE 聯合3DCRT 治療晚期肝癌效果可與分析靶向藥物相當，3DCRT 治療主要不良反應為放射性肝病，嚴重者可能導致死亡，但這種并發癥發生率較低。 Zhou 等［13］研究分析 50 例肝癌患者接受 TACE聯合3DCRT 治療，結果顯示治療后僅2 例出現放射性肝病，表明3DCRT 在肝癌治療中相對較安全。3DCRT 治療肝癌療效確切，但對儀器及醫師經驗要求較高，其普及治療還有很長一段路，未來技術發展與進步可能將這一技術普及化。

1.2 IMRT

IMRT 屬精準放療，利用計算機控制X 線對特定腫瘤區域進行照射。 IMRT 與3DCRT 一樣，也可進行適形調控照射野，但IMRT 通過改變劑量場強度達到在3D 空間范圍將區域劑量分布適形，對不規則性腫瘤適形性更好。 由于其靶區邊緣劑量衰減快，腫瘤治療時對周圍正常組織損傷更小，靶區域照射劑量也比3DCRT 技術更高。 因此，IMRT 在腫瘤治療中應用越來越廣泛，早期肝癌患者可從單純IMRT 治療中獲益，而對中晚期肝癌患者，IMRT 常聯合其他療法。Kim 等［14］報道一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究，納入32 例小肝癌行IMRT 治療患者，結果表明患者2年腫瘤局部控制率、 總體生存率分別為80.9%、81.3%，單因素和多因素回歸分析顯示高劑量照射使患者生存時間延長。 IMRT 治療中晚期肝癌主要聯合TACE。陳德連等［15］報道88 例中晚期肝癌接受TACE 聯合IMRT 和單純TACE 治療患者，結果顯示聯合組早期腫瘤反應率明顯高于單純TACE 組（60.0%對 34.4%，P=0.043），中位無進展生存時間高于單純 TACE 組（260 d 對 195 d，P=0.006）。IMRT 治療晚期肝癌存在放射劑量依賴性，接受較高放射劑量治療的肝癌患者生存期更長，且有研究表明肝癌患者接受IMRT 治療效果優于3DCRT 治療，可能的主要原因為IMRT 對腫瘤照射劑量高于3DCRT［16-17］。 雖然很多研究顯示 IMRT 在肝癌治療中取得了很好結果，但目前在肝癌治療中仍不受廣泛關注，因為放療仍為肝癌治療中一姑息療法，臨床應用受限。 目前有數項體外放療治療肝癌Ⅰ期臨床試驗研究在進行，但大規模前瞻性臨床試驗研究仍缺乏，期望未來展開更大規模的體外放療應用于肝癌的臨床試驗研究或meta 分析。

2 體內放療在肝癌治療中的應用

2.1 碘125 粒子植入術

碘125 粒子在實體腫瘤中的應用主要通過術前治療計劃系統分析，在CT 導向下將粒子植入實體腫瘤內部，使其在腫瘤內分布均勻。 由于碘125粒子半衰期為59.6～60.1 d，其產生的X 射線和γ 射線在體內持續對腫瘤細胞產生殺傷作用。 碘125 粒子在生殖系統腫瘤，尤其是前列腺癌中應用廣泛。

近年碘125 粒子應用于肝癌治療越來越受重視，對早中期肝癌患者直接植入和對晚期肝癌伴門靜脈癌栓患者行粒子支架植入，均取得了很好療效。Chen 等［18］前瞻性研究 136 例早期肝癌患者，其中接受RFA 聯合碘125 粒子植入術和接受單純RFA 治療各68 例，結果顯示聯合治療組患者比單純RFA治療組患者獲得更多生存收益，術后1、2、5年腫瘤復發率明顯低于單純RFA 治療組（4.5%、22.1%、39.8%對 14.8%、35.3%、57.4%，P=0.004），1、3、5年生存率明顯高于單純RFA 治療組（100%、86.7%、66.1%對 95.6%、75.0%、47.0%，P=0.003）。 RFA 對早期肝癌的療效可與外科手術相當，而RFA 聯合碘125粒子植入術治療早期肝癌可使患者獲得更好療效。

TACE 是中期肝癌患者一線治療方式［19］，但時常不能達到完全栓塞，易導致腫瘤復發，而TACE聯合碘125 粒子植入治療肝癌取得了很好效果。 Li等［20］采用傾向性匹配分析法比較碘125 粒子植入聯合TACE 與單純TACE 治療3～5 cm 肝癌患者的效果，聯合組患者中位生存明顯高于單純TACE 組（30 個月對 18 個月，P＜0.001），1、3年生存率也明顯高于單純 TACE 組（89.1%、65.5%對 51.0%、7.4%，P＜0.001）。 Zhu 等［21］報道納入 9 項研究作 meta 分析，探討碘125 粒子植入聯合TACE 對患者短期生存獲益，結果顯示聯合組患者術后1、2年生存率明顯高于單純TACE 組患者（54.6%、59.0%對45.4%、41%，P＜0.001）。

肝癌伴門靜脈癌栓患者預后較差，中位生存時間為4 個月左右［22］，支架植入術作為姑息性治療方法，可暫時緩解患者門靜脈高壓，但支架植入后易形成再狹窄，導致門靜脈高壓復發，而碘125 粒子支架應用，則可有效緩解患者病情進展，延長生存。Lu 等［23］報道對40 例肝癌伴門靜脈癌栓患者行放射性粒子支架植入術，術后常規行TACE 治療，患者中位生存期為12.5 個月，中位支架通暢時間為8 個月，生存時間明顯延長。 Yang 等［24］作前瞻性雙臂、隨機對照研究，比較肝癌伴門靜脈癌栓患者接受TACE聯合碘125 粒子條與接受單純TACE 治療結果，聯合組患者中位生存時間（210 d）明顯高于單純TACE組（154 d）（P＜0.001），90 d、180 d、360 d 生存率明顯高于單純TACE 組（97.6%、58.9%、12.3%對92.5%、30.7%、0%，P＜0.001）。 碘 125 粒子產生的射線輻射距離不超過2 cm，在腫瘤內起到局部殺傷作用，對周圍正常肝組織造成很小損傷，但其植入后易產生移位，導致移位處組織損傷，因此植入前應充分評估腫瘤大小和位置，使粒子植入時分布均勻，盡可能減少粒子移位。 盡管碘125 粒子在肝癌治療中取得了很好效果，但其主要聯合其他療法，而對早期肝癌患者，單純行碘125 粒子植入術應用較少，其安全性尚未被驗證。 期望未來有前瞻性研究對碘125 粒子植入術在早期肝癌患者治療中的效果和安全性進行更深入探討。

2.2 TARE

經導管動脈栓塞術（TAE）主要通過微球栓塞腫瘤供血動脈，使腫瘤組織缺血、缺氧，導致腫瘤壞死，但栓塞不全常導致腫瘤殘存與復發，因此在栓塞腫瘤時可用化療藥物混合或放射性微球栓塞，進而殺傷殘存腫瘤細胞。 TARE 主要包括碘131 碘化油栓塞和釔90 微球栓塞。 目前較新研究著重于釔90 微球栓塞在肝癌中的應用，故予重點介紹。

釔90 治療肝癌主要通過將放射性釔90 微球送入肝癌供血動脈，起到栓塞和殺傷腫瘤的雙重作用，且微球在腫瘤內部可允許放射劑量高（可達120 Gy）［25］，對腫瘤殺傷效果更好。 釔 90 半衰期約為64 h，產生β 射線作用于腫瘤細胞，進而殺傷腫瘤細胞，在肝癌治療中取得了很好效果。Salem 等［26］分析1 000 例肝癌患者接受TARE 術并作15年隨訪，分為Child-PughA、B 級組，根據巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期對 BCLC A、B、C 期患者作亞組分析，結果顯示 Child A、B 級兩組中 BCLC A、B、C 期亞組患者均取得了良好療效，尤其是Child-Pugh A 級組患者生存獲益更多，其BCLC A、B、C 期患者中位生存期分別為47.3、25、15 個月；治療后患者不良反應較低，3 級、4 級不良反應分別僅有 49 例（5%）、110 例（11%）。

TARE 與傳統TACE 相比，降低肝癌分期和延長患者生存期效果更確切。 Lewandowski 等［27］報道86 例患者分別接受 TACE、TARE 治療，結果 TARE治療組美國器官共享網絡（United Network for Organ Sharing，UNOS）肝癌分期自T3 期下降至T2 期患者高于TACE 組患者（58%對31%），中位生存期高于TACE 組（41.6 個月對 19.2 個月，P=0.008）。 一項 meta分析研究結果表明，在不可切除肝癌患者治療中應用釔90 的TARE 組患者1年疾病無進展生存期和3年生存率均高于 TACE 組患者（P≤0.01），而兩組間治療相關嚴重并發癥發生率差異無統計學意義（P＞0.05）［28］。

TARE 治療中晚期肝癌患者效果不低于索拉菲尼治療。 Gramenzi 等［29］比較中晚期肝癌患者接受TARE 或索拉菲尼治療效果，結果顯示兩組患者中位生存期相當（13.2 個月對 14.4 個月，P=0.959）。 但中晚期肝癌接受TARE 治療的費用，低于接受索拉菲尼治療［30］。

TARE 在肝癌治療中取得了很好效果，而釔90作為放射性核素，治療時需行超選擇至腫瘤供血動脈內分布放射性微球，否則可能引起微球異位栓塞，損傷正常肝組織或其他臟器，產生較重并發癥，因此實施應用釔90 的TARE 術對醫師操作技術要求較高。 由于有部分患者血管異常，無法行超選擇栓塞，因而術前應充分評估患者血管情況，再確定是否可行TARE 治療。

3 結語

放療在肝癌治療中應用越來越多，對中晚期肝癌患者通常是一種輔助或聯合其他療法的治療方式，對早期不能接受外科手術的肝癌患者體外放療可取得很好療效。 對直徑＞3 cm 肝癌治療，其效果優于 RFA 治療［6］。 因此，對于早期不可外科手術切除或RFA 治療患者，給予SBRT 治療可能是更好選擇。 體內碘125 粒子植入術聯合其他療法治療早、中、晚期肝癌均可取得很好效果，但對早期肝癌患者是否可予以單純碘125 粒子治療仍不清楚，未來期望有前瞻性研究驗證碘125 粒子治療早期肝癌的療效和安全性。 體內放射性栓塞治療在中晚期肝癌中療效明顯，實施中通常需嚴格篩選患者，對醫師經驗要求也很高，使其很難廣泛應用。 但對部分醫療水平較高醫院，若患者適合TARE 治療，術后可能有更多生存獲益。 目前免疫療法在腫瘤治療中大放異彩，許多療法聯合免疫療法治療腫瘤均取得了很好效果，而放療聯合免疫治療仍處于探索階段。 未來對放療聯合免疫治療在肝癌治療中的效果仍需大規模研究驗證，期待前瞻性研究探索放療聯合免疫療法在肝癌治療中的效果。