半夏瀉心湯治療反流性食管炎臨床與實驗研究進展

李 萌，于靖文，王少麗，劉 震*

（1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是一種由胃、十二指腸內容物反流入食管引起不適癥狀和（或）并發癥，進而導致食管黏膜糜爛、潰瘍的疾病[1]。一項針對北京、上海兩地5 000 名成人進行的流行病學調查發現，胃食管反流病（gastro esophageal reflux disease，GERD）的患病率為5.77%，其中RE 約為1.92%[2]。中醫無RE 的病名，但根據其臨床癥狀，常將其歸于“食管癉”“吞酸”“吐酸”等范疇，以“食管癉”表達最為準確[3]。目前，RE 的西醫治療原則為減輕或緩解患者臨床癥狀，改善生活質量，防止食管狹窄、出血、癌變等并發癥的發生，質子泵抑制劑是治療RE 的首選藥物[4]，但在臨床治療過程中存在復發率高、不良反應多等問題[5-7]。

半夏瀉心湯首見于《傷寒論》，用于治療少陽證誤用下法，邪氣內陷心下胃脘部導致的痞證，具有平調寒熱，除痞散結的功效，在慢性胃炎、消化性潰瘍、RE 等多種消化系統疾病中均有應用[8]，現將近年來半夏瀉心湯加減治療RE 的作用機制及臨床研究綜述如下。

1 半夏瀉心湯治療RE 的作用機制研究

研究發現，胃內容物，特別是胃酸是引起RE 的物質基礎[9]，胃動力不足是加重反流的重要因素[10]，食管黏膜炎癥損傷是疾病的結局[11]，因此目前研究多從胃酸、食管炎癥、胃動力等方面展開。

1.1 降低胃酸濃度、膽汁酸含量，抑制胃內容物反流 研究發現RE 患者容易出現胃酸或膽汁反流，胃酸或膽汁是RE 發生和進展的關鍵因素[12]，因此有效降低胃內容物中胃酸、膽汁酸含量是治療RE 的方法之一。有研究通過滴定法、生化分析儀分別測量胃酸及膽汁酸含量，發現經半夏瀉心湯治療后，造模大鼠食管胃酸和膽汁酸含量較模型組降低，半夏瀉心湯具有降低胃酸、膽汁酸濃度的作用[13]。此外，針對半夏瀉心湯組方中單味藥物抑酸作用的研究發現，半夏具有很強的抑酸作用[14]，甘草中含有的甘草酸鉍也可以有效抑制胃酸分泌[15]。機體對于胃酸反流有自我防御機制，當食管下括約肌不能保證足夠的壓力，或食管本身收縮幅度較小，均可導致GERD 的發生[16]。因此促進食管的收縮運動，恢復機體自身防御能力是半夏瀉心湯作用機制研究的一個方向。劉曉霓等[17]通過觀察大鼠食管肌條收縮幅度、收縮蛋白基因水平、肌細胞中鈣離子含量，發現半夏瀉心湯治療組大鼠的食管平滑肌收縮幅度強于模型組大鼠，說明半夏瀉心湯可以起到促進食管肌肉收縮的作用，進而抑制胃酸反流。

1.2 減輕食管黏膜損傷 反流物突破食管黏膜屏障后，作用于食管黏膜表面，會產生炎癥反應，破壞黏膜的完整性。潘霜等[18]通過病理檢查和免疫組化方式發現，半夏瀉心湯可以通過抑制黏附因子ICAM-1 和L-selectin 的表達，以控制食管炎癥反應，進而改善食管黏膜狀況。劉曉霓等[19]實驗研究結果顯示，半夏瀉心湯組大鼠的食管黏膜損傷程度、炎癥細胞浸潤情況較模型組有所緩解，通過測定氧自由基及抗氧化物含量，分析發現大鼠食管組織中丙二醛（MDA）含量減少，超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）含量增加，提示半夏瀉心湯可以通過降低氧自由基、提高抗氧化物含量來改善食管黏膜損傷程度。史海霞等[20]研究分析了半夏瀉心湯與食道下段黏膜誘導型一氧化氮合酶（iNOS）表達的關系，發現經半夏瀉心湯治療的建模大鼠，治療14 d 后，其食道下段黏膜iNOS 表達較模型組明顯降低，從而認為半夏瀉心湯的治療作用與抑制炎癥介質NO 的產生有關。

1.3 促進胃動力 胃動力不足、胃內容物不能及時排空被認為是造成GERD 的重要因素[21]。劉慧等[22]通過測量大鼠胃重、胃凈重、葡聚糖藍腸管內移動距離、小腸全長，計算各組大鼠胃排空率、小腸推進率，結果發現半夏瀉心湯組大鼠胃排空率、小腸推進率較模型組顯著提高，并與半夏瀉心湯的給藥劑量呈正相關，說明半夏瀉心湯通過促進胃內容物排空以達到治療效果，與增加血清胃動素（MOT）、P 物質（SP）、胃竇組織酪氨酸激酶受體c-kit 水平，抑制降鈣素基因相關肽（CGRP）表達有關。潘霜等[23]發現半夏瀉心湯可以提高大鼠血漿胃動素、胃泌素濃度，進而促進排空，降低胃內殘留。李宇航等[24]通過研究大鼠胃底肌條收縮狀況，發現半夏瀉心湯組大鼠胃底肌條收縮幅度和收縮頻率較模型組顯著增加，說明半夏瀉心湯通過促進胃底肌肉收縮，促進胃內容物排空，以達到治療效果。

2 臨床研究

目前，臨床運用半夏瀉心湯治療RE，多采取半夏瀉心湯單方加減治療、半夏瀉心湯與其他方合方治療、半夏瀉心湯與西藥聯合治療等多種方式。

2.1 半夏瀉心湯單方加減 在半夏瀉心湯與促胃動力藥物治療RE 的療效對比研究中，曹衛躍[25]將門診就診的64 例RE 患者隨機分為治療組和對照組，治療組用半夏瀉心湯加減治療，對照組給予多潘立酮和雷尼替丁膠囊口服，研究結果發現，治療8 周后，治療組綜合治療總有效率為87.5%，明顯高于對照組的71.9%。徐光林[26]比較半夏瀉心湯與西沙比利治療RE的臨床療效，治療組給予半夏瀉心湯口服治療，對照組給予西沙比利治療，2 組療程4 周，研究發現，治療組總有效率為91.67%，高于對照組的72.22%，半夏瀉心湯在治療RE 中較西沙必利更有優勢。此外，有研究表明，半夏瀉心湯對于繼發于食管手術后的RE患者仍然有效。許正國等[27]針對賁門癌根治術后并發RE 患者采取半夏瀉心湯加減治療，發現30 d 治療總有效率為91.67%。

2.2 半夏瀉心湯與其他方劑合方加減 楊毅勇等[28]將139 例RE 患者隨機分為對照組和治療組，治療組給予半夏瀉心湯合四逆散治療，對照組給予奧美拉唑及多潘立酮，2 組療程均為3 個月，研究結果顯示，治療組內鏡下治療有效率為85.71%，復發率為15.15%，均優于對照組（85.71%、60.87%）。季曉軍等[29]以老年RE 患者為研究對象，發現半夏瀉心湯合柴胡疏肝散加減化裁治療RE 內鏡下有效率為90.70%，療效顯著。劉大偉[30]將半夏瀉心湯與左金丸聯合治療，并與多潘立酮和雷尼替丁治療進行對比性研究，發現半夏瀉心湯與左金丸對于RE 患者的療效明顯優于西藥組。

2.3 半夏瀉心湯與西藥聯合治療 張新程[31]觀察半夏瀉心湯聯合奧美拉唑治療40 例RE 患者的臨床療效，其中顯效24 例（60%），有效15 例（37.5%），無效1 例（2.5%），總有效39 例（97.5%），高于單獨使用奧美拉唑治療的總有效率（72.5%）。李洪杰等[32]同樣以半夏瀉心湯聯合奧美拉唑治療RE患者（治療組、對照組各38 例），治療組總有效率為76.3%，對照組總有效率為52.6%，2 組比較差異具有統計學意義。懷秀雄等[33]將60 例RE 患者隨機分為半夏瀉心湯聯合雷貝拉唑治療組和雷貝拉唑單獨治療組，發現聯合治療組總有效率為83.33%，半夏瀉心湯與雷貝拉唑聯合應用能有效緩解患者臨床癥狀，療效確切。此外，羅玉娟[34]、王彥[35]研究均發現半夏瀉心湯聯合多潘立酮、雷尼替丁膠囊，及聯合雷貝拉唑鈉腸溶片、枸櫞酸莫沙必利片治療RE的臨床療效均優于單純西藥治療組。針對食管賁門癌術后并發RE 患者的治療，臨床也有相關的研究發現，趙鑫等[36]以30 例此類患者為研究對象，采用奧美拉唑腸溶膠囊、多潘立酮片、半夏瀉心湯聯合治療，根據胃鏡下結果顯示，治療組顯效22例，有效6 例，無效2 例，總有效率93.33%，高于對照組（奧美拉唑、多潘立酮片）的70%。

有研究表明，焦慮、抑郁與RE 的發生呈現出一定的相關性[37]。曹翠納等[38]在研究中發現半夏瀉心湯與西藥（雷貝拉唑）聯合治療組、半夏瀉心湯組的焦慮自評量表（SAS）、匹茲堡睡眠質量量表（PSQI）積分均顯著低于西藥治療組，表明半夏瀉心湯能夠改善患者焦慮狀態，提高睡眠質量，有利于疾病的治療和恢復。

3 小結

RE 是影響居民健康和降低生活質量的常見疾病，以半夏瀉心湯為代表的中藥方劑在治療RE 時發揮重要作用，現代實驗和臨床研究也均取得了較大進展。現有研究顯示，半夏瀉心湯治療RE 的作用機制主要表現在以下幾個方面：1）降低消化道中胃酸、膽汁酸濃度，促進食管肌肉收縮，抑制胃酸反流；2）通過降低黏附因子、炎癥介質、氧自由基的含量，提高抗氧化物的濃度，控制食管炎癥反應，改善食管黏膜狀況；3）促進胃動素、P 物質等物質分泌，促進胃腸蠕動，加速胃排空。半夏瀉心湯單方、合方、與西藥聯合應用治療RE，可以明顯減輕患者的反流癥狀，并能緩解焦慮、抑郁等不良情緒，提高生活質量。

半夏瀉心湯由半夏、黃連、黃芩、干姜、甘草、人參、大棗七味藥物組成，具有寒熱平調、散結除痞的功效，是辛開苦降法的代表方之一。中醫認為半夏瀉心湯重在調節氣機，方中半夏、干姜味辛，黃芩、黃連味苦，“辛甘發散為陽，酸苦涌泄為陰”，辛開苦降可促進人體氣機的運行，正如《醫學求是》云:“而升降之極，又在中氣，中氣在脾之上，胃之下。”脾胃對全身氣機具有重要的調節作用。《臨證指南醫案》云：“脾宜升為健，胃宜降為和”，指出脾氣宜升，胃氣宜降的生理特點，若脾胃有病，常常影響氣的正常運行，或氣滯，或氣逆，或氣陷，或氣閉。脾胃氣機正常，是胃動力的重要保證，從而促使食物盡快消化吸收，胃內容物則不容易反流入食道引發RE[39]。半夏瀉心湯兼顧寒熱。研究發現，受體質狀況、生活方式、飲食習慣等因素的影響，當今RE 患者的中醫證候以寒熱錯雜證多見[40]，半夏瀉心湯方中半夏、干姜性溫，黃芩、黃連性寒，《素問·五常政大論篇》曰：“治熱以寒，溫而行之；治寒以熱，涼而行之。”故半夏瀉心湯可治療寒熱錯雜之證。半夏瀉心湯顧及虛實，RE 初期多為實證，但因病程較長，常因實致虛，導致病性虛實夾雜[41]。方中人參、大棗、甘草補益脾胃，補其虛，黃芩、黃連、半夏、干姜泄其實，全方可補虛瀉實，虛實并治。

現有臨床研究證據顯示，半夏瀉心湯治療RE 療效明確。但現有的臨床研究也存在如下問題：首先，臨床研究樣本量較小，大多不超過100 例，且臨床研究質量較低，半夏瀉心湯治療RE 的臨床療效尚待于多中心、大樣本、高質量的臨床研究進一步驗證。其次，不同臨床研究中半夏瀉心湯的藥物劑量、藥物組成、干預時間有所差異，會對臨床研究結果造成一定的影響。但辨證施治和個性化治療是中醫治療的特色和優勢，如何兼顧臨床研究結果的真實性和中醫藥治療的特色和優勢，是未來中醫藥研究中亟待思考和解決的關鍵問題。