器官纖維化防治的方劑學異病同治研究

馮美杰，潘 志

（長春中醫藥大學，長春 130117）

纖維化是細胞外基質（extracellular matrix,ECM）的過度積累，包括組織損傷部位的膠原蛋白、纖連蛋白和透明質酸，可導致組織結構的破壞和器官功能的喪失。該病理學通常由重復或慢性損傷或組織損傷的傷口愈合反應產生，不論其潛在病因如何，均可發生在任何實體器官或組織中。大部分的慢性流行性疾病可引起纖維化，包括糖尿病，高血壓，病毒性和非病毒性肝炎，心力衰竭和心肌病，特發性肺病，硬皮病和癌癥[1]。急性炎癥被認為是傷口愈合的一個重要組成部分，通過激活受損上皮組織的固有免疫反應，直至恢復正常。然而，當炎癥無法消退并且逐漸形成慢性炎癥反應時，該過程可能變得失調，導致病理性傷口修復和永久性纖維化瘢痕組織在損傷部位的累積，并發生器官纖維化[2]。

纖維化可以影響任何器官，包括肺、皮膚、心臟、腎臟和肝臟，并且可能代表對單一主要損傷的異常反應，但更常見的是對持續性或重復性損傷的反應。研究發現上皮間質轉化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）、轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）以及血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ,Ang Ⅱ）在肝、腎、肺等器官纖維化的發生和進展中起著重要作用[3]。近年來，不少中醫藥工作者在中醫理論指導下對器官纖維化從整體、細胞以及基因調控水平進行了多層次、多角度的實驗研究，取得了一定進展。為揭示各器官纖維化的病理機制及中藥作用機理，發現中醫藥防治器官纖維化的共同性與特異性規律，本文對近年來中醫藥方劑防治器官纖維化的相關研究進行了綜述。

1 器官纖維化的病因病機

中醫以“審證求因”為主要治療思路，分析人體的虛實表里及陰陽氣血。大部分中醫學者認為器官纖維化的病機特點為本虛標實。臟器虛是導致器官纖維化的根本原因，并且伴隨著纖維化的全過程。正如《素問·經脈別論》曰：“勇者氣行則已，怯者則著而為病也”，一般久病多為正虛邪實。在邪實方面，以“水濕”“濁毒”“濕熱”“瘀血”“痰濁”為主，且“痰”“瘀”同源，痰濁導致血瘀，二者可相互轉化，是器官纖維化的致病因素和病理因素[4-5]。肝、肺、腎、心等器官纖維化，病程中有不同的時期，每一階段又可出現不同的中醫證候，也可能會有多個病因病機存在。因此，器官纖維化在發生、發展和演變過程中既有相同點也有不同點。但可以明確的是在基本病理改變上存在著共性，即纖維生成細胞分泌器官纖維化因子增加，該ECM合成增多和（或）降解減少，破壞組織內ECM的動態平衡，引起ECM過度積聚，導致器官纖維化[6]。

2 器官纖維化的研究方法

《黃帝內經》一書中有關于“同病異治”的記載。《素問·五常政大論》曰：“西北之氣，散而寒之；東南之氣，收而溫之，所謂同病異治也”[7]。同病異治是指相同的疾病在其發展以及用藥過程中出現了不同的病機、正邪消長等差異，需采用不同方法進行治療。

在中醫古籍中，對“異病同治”并無明確的文字描述，是后人根據“同病異治”的精神和臨床治療的實際情況而提出的相對概念，并作為中醫治療上的一大特色[8]。根據《金匱要略》中對“異病同治”精神的體現，可將其歸納為：不同疾病，同一病因，治法相同；不同疾病，同一病機，治法相同；不同疾病，同一病位，治法相同。異病同治是指不同的疾病在其發展以及用藥過程中出現了相同的病機，而采用同一方法治療。將傳統中醫“異病同治”“同病異治”理論引入到肝、腎、肺、心等多器官纖維化研究，豐富器官纖維化的研究思路，同時豐富了這一傳統理論的科學內涵。

“絡病學說”一詞首見于《黃帝內經》，絡病是各種原因引起的多種疾病發展到一定階段產生的病理狀態，且為一個不斷變化的動態過程，絡病也是器官纖維化的誘發因素[9]。在中醫治療中，從“絡病”角度出發，針對肝、肺、心、腎間質等多器官纖維化的疾病特點，根據情況加上臨床上療效顯著的藥物進行防治研究，觀察其對器官纖維化過程中主要組織、細胞因子、細胞外基質等關鍵病理指標的作用，尋找肝、肺、心、腎等器官纖維化發生發展規律的相同點和不同點，闡明其防治器官纖維化作用的靶點以及作用機制的共性規律及特異性規律[10-11]。久病入絡、久痛入絡學說及其證治方法是防治器官纖維化的有效方法[12]。

3 中醫方劑在器官纖維化中的應用

3.1 中醫方劑防治肝纖維化研究現狀 肝纖維化是現代醫學病理形態學概念，中醫關于這個概念并無記載。臨床上，肝纖維化癥狀表現多樣，以黃疸、肋部脹痛、肋下積塊等為主要表現者，可以歸入“黃疸”“脅痛”“積聚”等病證范疇[13]。中醫認為，肝纖維化主要是機體正氣不足以及外邪入侵，肝、脾、腎等功能失調導致的[14]。氣血痰瘀阻絡是肝纖維化的病理基礎，肝郁氣滯，土虛木乘，肝腎陰虛，脾腎陽虛，氣血俱虛肝腎敗損是肝纖維化的動態變化過程[15]。

劉鳴昊[16]對SD大鼠采用皮下注射40%CCl4橄欖油的方式進行造模，將芪珠方（由黃芪、葉下珠、土茯苓、虎杖、白花蛇舌草、赤芍和丹參構成）提取物分別灌胃給予大鼠，結果發現芪珠方可以通過調節細胞因子（TIMPs/MMPs、ILs、TNF-α）以及TGF-β1/Smad信號通路達到抗肝纖維化的目的。葉蕾等[17]對SD大鼠采用皮下注射40%CCl4橄欖油的方式進行造模，采用補腎化瘀方（由淫羊藿、黨參、積雪草、黃精、女貞子、郁金、虎杖、丹參組成）灌胃給予大鼠，結果發現補腎化瘀方能通過TGF-β1/Smad信號通路影響蛋白表達水平，從而抑制肝星狀細胞活化。安禎祥等[18]在復制肝纖維化模型后將扶脾柔肝方顆粒劑（由黃芪、丹參、當歸、薏苡仁、牛膝、莪術、蒼術、白術、枳殼組成）灌胃給予大鼠，發現其可能通過抑制細胞自噬水平來抑制肝星狀細胞活化，從而抑制肝星狀細胞的進一步轉化。肖政華等[19]采用扶肝化纖湯（由柴胡、葉下珠、黃芪、黃精、苦參、茵陳、山藥、茯苓、白芍、赤芍、丹參、山楂、紅花、金銀花、香附組成）給予肝纖維化大鼠，發現其可能是通過調控TGF-β1、Smad3、Smad7的表達抑制肝纖維化。

在臨床上，免煎海珠益肝化纖方、猛老虎湯、柔肝消癥丸、扶正化瘀片、茵陳退黃膠囊、扶正護肝丸等常用來治療肝纖維化，研究發現這些方劑在改善臨床癥狀、保護肝功能、逆轉肝纖維化上療效顯著。

3.2 中醫方劑防治肺纖維化研究現狀 中醫本無肺纖維化之說，但其臨床癥狀特征的描述多見于“肺痿”“咳嗽”“痰飲”“肺脹”等病癥中。黃云鑒等[20]發現肺纖維化在病因病機、臨床表現及證治規律方面都與肺痿、肺痹有較高相似性,而與“喘證”“肺脹”等差異較大，故認為其病變早期可歸屬于“肺痹”，中期為痹中有痿、痿中有痹，晚期應屬于“肺痿”。中醫藥治療肺纖維化分為實驗研究和臨床研究，實驗研究著重于單味中藥及中藥提取物研究和復方研究，臨床研究著重于辨證論治湯藥、專病專方治療、中藥提取物治療。

劉理靜等[21]用博來霉素建立大鼠肝纖維化模型后，給予不同劑量的大黃素進行干預，實驗結果顯示，與模型組比較，大黃素低劑量以及高劑量干預組胞核NF-κB p65表達水平下調，此結果表明了大黃素是通過阻礙NF-κB核轉位發揮抑制大鼠肺纖維化促炎因子分泌的作用。胡少丹等[22]在造模后給予大鼠助陽補肺除痹顆粒（熟地黃、鹿茸、肉桂、炙麻黃、炮姜、人參、炙甘草、桃仁、紅花、豨薟草等），助陽補肺除痹顆粒能夠通過增加肺組織中SOD活性，降低MDA的釋放，抑制肺纖維化的進程。田晟等[23]在造模后給予大鼠益氣化瘀化痰方（黃芪、白術、川芎、姜黃、瓜蔞、海藻），通過病理觀察以及蛋白情況測定，實驗結果均表明益氣化瘀化痰方能改善大鼠肺纖維化。閆玉琴等[24]在造模后給予大鼠扶正剔邪搜絡方（人參、麥冬、五味子、浙貝母、皂刺、水蛭、地龍、全蝎），研究發現扶正剔邪搜絡方能夠預防通過博來霉素造模形成的大鼠肺泡炎以及肺纖維化，同時也能控制其病程的進一步發展。

在臨床上，養陰益肺通絡丸、芪術抗纖顆粒、五味子湯等常用來治療肺纖維化，研究發現這些方劑在改善臨床癥狀、保護肺功能、逆轉肺纖維化上療效顯著。

3.3 中醫方劑防治腎纖維化研究現狀 腎纖維化多由“水腫”“淋證”“尿血”“消渴”等病癥遷延不愈發展而致。血瘀是腎纖維化過程中的重要病機之一，“濕”“毒”“虛”三者均可致“瘀”。但是，對于腎纖維化病機的認識，虛、實尚未統一，有脾腎陽虛、肝腎陰虛、脾腎氣陰兩虛、陰陽兩虛等觀點，可以明確的是從微型癥瘕理論出發防治腎纖維化具有指導意義[25]。

姜德友等[26]采用鏈脲佐菌素（STZ）加高脂飲食造模后給予腎消康（熟地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、人參、葛根、水蛭、枸杞、茯苓、陳皮），結果發現其能夠調節血糖以 及胰島素水平，降低肌酐、尿素氮、糖化血紅蛋白，防止腎纖維化，延緩腎衰竭。除此之外，健脾益腎方、祛瘀化痰法在防治腎纖維化進展中具有較好的效果。

張秋林[27]選取符合標準的腎功能衰竭患者給予尿毒清膠囊（由附子、黃芪、大黃、法半夏、土茯苓、丹參、枳殼、陳皮等組成）進行治療，發現尿毒清膠囊在抗腎纖維化方面具有一定臨床作用。

4 小結

異病同治是中醫辨證論治體系的重要內容，應用這一理論治療多器官纖維化具有重要意義,為揭示器官纖維化、硬化的實質及為中醫藥防治難治性疾病開拓新途徑[28]。中醫藥在防治器官纖維化方面顯現出獨特的優勢和前景，如：在治療肝纖維化的同時保護脾腎等其他器官，中藥還有一定的價格優勢以及不良反應少等特點，除此之外，大量的實驗研究和臨床研究表明中藥可以有效防治甚至逆轉器官纖維化[29]。

在器官纖維化發展的初期階段，病情多輕，器官實質細胞尚多，正氣抗邪、抗損害以及康復能力均較強，因此做到早期診斷，早期治療，可把纖維化消滅在萌芽階段，防止進一步轉變。由于纖維化的器官和病因不同，在臨床表現和自然病程等方面都是彼此有別的，但這些纖維化性疾病的病機和證型也具有一些共同特點。肝、肺、腎等器官纖維化都具有正氣不足、氣滯血瘀、經絡痹阻以及早期多熱、后期多虛等特點。在肝、肺、腎等器官纖維化防治上常選用活血化瘀法、益氣活血法、軟堅散結法、祛痰除濕法、補益正氣法。

目前，中醫藥在防治器官纖維化方面也存在一些不足，如：以動物實驗較多，臨床研究相對較少，但動物模型沒有完全概括纖維化疾病中的人類病理學，并且臨床前模型通常不能預測人類新療法的功效；缺少適合中醫藥抗器官纖維化的評價標準，器官纖維化病因復雜，應多篩選一些復方、驗方來進行臨床觀察，篩選在不同環節上能阻斷器官纖維化進程的中藥或中藥成分，然后組成在臨床上確實有顯著療效的中藥復方或中藥成分復方。