中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值參考區間的建立

姜王慶， 徐倩倩， 沈林杰， 陸英杰， 陳 健， 蔣浩琴

（復旦大學附屬華山醫院檢驗醫學科，上海 200040）

目前，臨床診斷感染性疾病主要的標志物為C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）以及外周血白細胞（white blood cell，WBC）計數，隨著感染性疾病病因和發病過程的復雜和多樣化，臨床診斷和治療上需要聯合檢測更多的感染性疾病標志物，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）作為新型感染和預后指標，能結合上述幾種標志物，為感染性疾病診斷和治療提供更全面的實驗室依據，提高診斷效能。由于PLR、NLR在我國尚無參考區間，且未被廣泛認識和應用于臨床，本研究采用自動血液分析儀對復旦大學附屬華山醫院正常體檢者外周血進行血常規檢測，以建立PLR和NLR參考區間，為臨床聯合應用實驗室感染性標志物提供可靠的標準。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2019年3—5月復旦大學附屬華山醫院正常體檢者血常規標本2 000份（男、女各1 000份）。納入標準：研究對象無明顯感染癥狀和貧血表現，WBC計數3.5～9.5×109/L，CRP＜10mg/L，男性血紅蛋白（hemoglobin，Hb）130～175 g/L，女性Hb 115～150 g/L。排除標準：空腹血糖＞6.1 mmol/L或糖化血紅蛋白異常者；三酰甘油＞3.0 mmol/L者；膽固醇＞8.0 mmol/L者；天門冬氨酸氨基轉移酶＞75 U/L者；肌酐＞120 U/L者；尿素＞12 U/L者；尿液紅細胞＞10個/高倍鏡視野或尿液白細胞＞5個/高倍鏡視野者。

1.2 標本收集

采集所有對象靜脈血2 mL，用乙二胺四乙酸二鉀抗凝，檢測均在標本采集4 h內完成。

1.3 儀器與試劑

XN 9000自動血液分析儀和配套試劑、質控品（日本希森美康公司）。儀器在檢驗標本前已完成校準和性能驗證，且當日質控在控。

1.4 統計學方法

采用Dixon法剔除離群值后，采用STATA軟件進行統計分析。用Shapiro-Wilk W檢驗分析各組NLR和PLR數據正態分布情況，用Wilcoxon rank-sum檢驗進行NLR和PLR的性別組間差異比較，用第2.5百分位數（P2.5）～第97.5百分位數（P97.5）建立NLR和PLR的參考區間。以P＜0.05位差異有統計學意義。

2 結果

剔除離群值后，納入正常體檢者男、女各1 000名，男性年齡為（44.8±13.0）歲，女性年齡為（46.4±15.7）歲。PLR和NLR總體均呈偏態分布（P＜0.001），且男性和女性也均呈偏態分布（P＜0.001），參考區間取P2.5～P97.5。NLR男性、女性參考區間差異無統計學意義（P=0.17），均值為1.7，參考區間為0.9～3.1；PLR男性、女性參考區間差異有統計學意義（P＜0.001），均值分別為112.7（男）、123.2（女），參考區間分別為63.0～176.2（男）、69.5～182.6（女）。

3 討論

經統計學分析，研究得出PLR和NLR在上海地區的參考區間，并分了2個指標在男性和女性之間的差異。2019年研究結果[1]表明，我國廣東地區男性和女性N L R參考區間分別為0.43～2.75和0.37～2.87，PLR分別為36.63～149.13和43.36～172.68；2019年中東地區NLR、PLR分別為1.70±0.70和117.05±47.73[2]；提示在不同地區人群中，PLR和NLR可能存在一定差異。

NLR和PLR是2個有效的感染性指標，檢測速度快。NLR在血液感染診斷中的最佳臨界值為3.09、敏感性為75.3%、特異性為93.6%；NLR是革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和真菌感染的有效診斷指標[3]。有研究結果顯示，急性胰腺炎并發癥中壞死性胰腺炎、急性腎功能衰竭、膿毒癥和膽管炎患者PLR和NLR水平明顯高于正常人[4]。臨床上可通過NLR和PLR對某些炎癥的提示作用對疾病進行評估，如狼瘡腎炎患者NLR和PLR明顯高于對照者，NLR和PLR是評估系統性紅斑狼瘡患者疾病活動性的2個有效炎癥標志物[5]；慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）與全身和氣道炎癥反應有關，炎癥反應增強會加重患者臨床癥狀，降低肺功能，而NLR和PLR水平在AECOPD死亡患者中明顯升高，可作為AECOPD住院患者死亡率的評估指標[6]。NLR和PLR已被提出用來預測各種癌癥臨床結果，如骨肉瘤晚期和遠端轉移與高NLR和PLR顯著相關，且NLR比PLR更能預測總體生存率和無進展生存率[7]。NLR、PLR也可作為早期識別和診斷結直腸癌不同階段的標志物，聯合應用有更好的診斷效果[8]；術前NLR、PLR升高也可為預測宮頸癌分期提供有用信息[9]。NLR、PLR還在其他多種腫瘤中有重要提示和預后評估作用，如PLR和NLR已被確定為肝細胞癌的獨立預后指標[10]；在接受手術切除的非轉移性大腸癌患者中，術前高NLR是一個負面獨立預后因素，且在接受非轉移性結直腸癌切除術患者中，術前NLR是比PLR更好的預后血清生物標志物[11]。

PLR和NLR是基于血常規的2個計算指標，相較于臨床上常用的生化和免疫感染指標，有高效、快速、價廉的優勢。在預測某些疾病時，PLR和NLR比傳統感染標志物更有價值，如CRP作為一種靈敏的感染標志物，在細菌感染時水平會迅速升高，但在病毒感染時并沒有NLR、PLR靈敏。在腎細胞癌預測方面，多因素分析結果顯示，NLR效能優于CRP[12]，而兩者聯合使用可彌補彼此的不足。PCT在細菌性感染時水平升高明顯，而在病毒性感染時不升高或輕度升高，一般不超過1～2 ng/mL，NLR、PLR和PCT聯合使用可彌補PCT在這方面的不足。在判斷病態肥胖患者炎癥反應和血栓形成狀態方面，PLR和PCT聯合使用更有說服力[13]。NLR和PLR聯合也能對一些潛在疾病進行預測，有研究結果表明，PLR和NLR聯合能預測幽門螺桿菌的存在和與之相關的胃腸道并發癥[14]。此外，相較于ESR，PLR和NLR靈敏度更高，ESR作為一種傳統指標，主要在一些急性炎癥中加快，起動態監測作用，但有時靈敏度過低，如篩查假體周圍關節感染時，ESR因靈敏度過低易導致假陰性[15]。PLR和NLR相較于IL-6檢測更快速、成本更低。將NLR、PLR與以上幾種感染標志物聯合使用，可相互取長補短。動態聯合監測NLR、PLT、CRP、PCT、IL-6和ESR等感染標志物，可更好地預測疾病發展，評估藥物治療效果。

NLR、PLR參考區間的建立有助于協助臨床加強對感染性疾病的診斷和鑒別診斷，有助于后續聯合其他感染性標志物對特定感染性疾病進行進一步研究。