磁共振引導下消融治療乳腺癌的應用進展

連婧閣， 嵇 穎， 李康安

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,近年來其發病率逐漸增加,有研究表明,在亞洲女性中乳腺癌發病率約占全部癌癥的1/4［1］。早期乳腺癌標準治療方法為保乳手術治療（breast conserving treatment,BCT）及前哨淋巴結活檢［2］。 此外,可以進一步的輔以放療、化療或激素治療。 隨著乳腺癌病情的進一步惡化,則應手術切除乳房,如果出現淋巴結轉移則需要清掃前哨淋巴結及腋窩淋巴結。 然而這些治療會導致乳房缺損及外觀畸形,影響美觀,對患者身心健康均會造成很大的影響。 隨著醫學技術的進步和人們對生活質量要求的提高,具有靶向、微創、安全、高效、并發癥少及花費少等優勢的乳腺微創消融治療從而興起。 Mauri 等［3］的meta 分析報道了影像引導下的乳腺微創消融治療的有效率為96%,可以與BCT 達到相同的療效,故而近年來影像引導下的乳腺微創消融治療被廣泛研究。

1 MRI 引導乳腺癌消融治療的優勢

乳腺表面只有皮膚覆蓋而無其它中間結構,可以根據手術需要改變形狀,是消融理想的部位。 目前臨床上乳腺癌消融治療多采用傳統超聲［4-6］、CT［7］及MRI［8］進行影像引導。 CT 引導精確度較差,不能提供實時監測且輻射劑量大。 超聲價格便宜且治療時間短, 但其不能精確地監測病灶消融的過程,且消融過程中產生的氣體容易導致高回聲而影響監控,其缺乏血管信息不能對消融后殘余病灶準確的評估。 相比之下,MRI 雖昂貴、耗時,卻在顯示乳腺軟組織方面有著極大的優勢,其無電離輻射,三維顯示可精確地觀察乳腺腫瘤的位置及范圍,定位準確,對溫度變化敏感,且時間和空間分辨率高,可對消融過程及溫度進行實時監控并根據其做出適當的調整,同時可精確地對即時療效作出評估［9］。此外對于經MRI 引導下乳腺癌灶消融的療效評估方法目前也在研究當中,一些試驗采用的是MRI 或重復活檢,也有一些人采用消融后手術切除來評估。

2 MRI 引導乳腺消融技術的原理和臨床應用

根據消融原理MRI 引導下乳腺消融技術主要有: RFA、高強度聚焦超聲（HIFU）、MWA、激光消蝕（laser ablation,LA）和冷凍消融（cryoablation）。

2.1 RFA

RFA 是將RFA 電極針插入腫瘤部位, 利用射頻電流使得正負離子高速振動從而導致腫瘤內部的溫度升高,腫瘤細胞發生不可逆損傷,最終凝固性壞死,同時在其周圍形成反應帶,以限制其轉移及血供。 其具有可操作性強,安全性高,耗時短,相對治療費用低及可重復治療等優勢［10］,然而到目前為止針對其治療效果僅有少量文獻報道。 MRI 可更精確地評估腫瘤的大小,監測腫瘤消融情況。 其主要存在的問題包括: ①來自RF 消融探針導致的偽影可能影響病灶位置的顯示, 并且可能影響測溫；②消融儀造成的電磁干擾會產生噪聲。 已有研究針對這些問題提出了解決方案［11］。

目前,RFA 已應用于全身實體瘤,包括肝、肺、腎、骨及骨轉移、乳腺等部位的腫瘤。 對于拒絕手術治療或不能耐受手術治療的乳腺癌患者,RFA 可考慮替代BCT［12-13］。目前關于MRI 引導RFA 治療乳腺癌的報道還較少。 有研究表明,RFA 主要應用于腫瘤直徑＜2 cm,在影像學上表現為境邊界清楚的局限性乳腺癌和在組織學上病理證實的乳腺癌患者,而不適用于浸潤性小葉癌、浸潤性導管癌及接受新輔 助 化 療 的 患 者。 van den Bosch 等［14］首 次 進 行 了MRI 引導下RFA 治療乳腺癌的可行性研究,3 例浸潤性乳腺癌患者治療后最終組織病理學顯示其中1例患者100%的腫瘤消融, 另外2 例分別為33%和50%, 這2 名患者消融不徹底可能是由于導管內原位癌或腫瘤組織的不均勻性, 患者均未出現并發癥。 Yamamoto 等［15］報 道29 例MRI 引 導 下 乳 腺 癌RFA 治療的患者,通過MRI 檢查以及RFA 后,進行組織病理學檢查,結果表明其完全消融率達92.3%。趙玉年等［13］對12 例病理確診的乳腺癌患者行MRI引導下RFA 治療,最終表明所有腫瘤組織均發生壞死,病灶模糊或者消失,增強MRI 提示消融后腫瘤區域無強化,所有患者均達到完全緩解且未出現嚴重的并發癥,同時術后隨訪1 年所有患者均生存。

MRI 引導的RFA 治療乳腺癌并發癥罕見且輕微,包括皮膚或肌肉的燒傷及擦傷［16］,為了減少這些不良反應,故有一些研究建議排除距離皮膚或胸壁＜1 cm 的腫瘤,而輕微的不適可以采取局部麻醉和鎮靜來解決。MRI 引導RFA 治療乳腺癌似乎是一種安全、可行的微創治療方法,但若要將其應用于臨床仍需更多的研究。

2.2 HIFU

HIFU 是一種較新的非侵入性消融技術, 通過超聲探頭產生的超聲波透過乳腺軟組織,靶向特定的腫瘤組織區域,通過高溫效應、機械效應及空化效應使得靶區局部溫度升高, 從而導致聚焦區域的腫瘤組織在短時間內發生凝固性壞死, 同時其對焦點以外周圍正常乳腺組織沒有明顯影響［17-18］。此外,HIFU 還可以誘導熱休克蛋白的生成,從而激活免疫系統釋放免疫細胞,最終達到腫瘤免疫治療的效果［19］。

目前應用于臨床的HIFU 治療乳腺癌相關研究主要是通過超聲和MRI 進行引導的。 MRI 引導HIFU 治療乳腺癌是根據測溫序列對腫瘤部位的溫度進行動態監控,根據溫度改變對超聲功率和能量輻照隨時進行調整,當溫度≥60℃時,根據以往的研究結果可確定消融組織發生凝固性壞死,這時便可停止輻照,這樣可以控制治療超聲能量有效的同時又不會過度,從而確保了治療的安全有效［20］。 而超聲引導HIFU 治療乳腺癌主要是根據治療區域的回聲改變來反饋結果,不能對病變區域的溫度進行實時監控,從而導致治療過程中不能控制能量的釋放,如果出現輻射劑量不足,則不能達到消融效果最終導致殘余的腫瘤復發而影像臨床療效,若輻射劑量過度則可能會引起治療的安全相關問題［21］。

目前,國內MRI 引導下HIFU 還多局限于子宮肌瘤［22-23］,但國外已有一些應用于乳腺癌［24-25］。 Huber等［26］于2001 年首次報道了MR-HIFU 應用于浸潤性乳腺癌的結果,1 例Ⅱ期浸潤性導管癌患者被治療,在消融后行增強MRI 檢查,結果顯示腫瘤區域未強化,表明腫瘤已被成功消融,同時還可以看到圍繞腫瘤邊緣的高信號；之后手術切除腫瘤,術后病理學結果也證實了消融術后病灶處表現為不同程度的壞死損傷。 Furusawa 等［27］的研究顯示經MRI引導HIFU 治療后53.5%患者完全消融。 Napoli 等［28］評估MR-HIFU 治療浸潤性乳腺癌患者的療效,10例患者在消融治療后MRI 均提示消融灶區域無強化, 且所有患者均在21 d 之內進行常規保乳手術,病理分析顯示10 例病灶中有9 例在壞死區周圍至少5 mm 的正常乳腺組織且沒有殘留癌癥細胞。Merckel 等［8］研究了10 例早期浸潤性乳腺癌的患者,對其進行MR-HIFU 后發現腫瘤壞死最大直徑為3～11 mm,且均未出現并發癥,同時發現溫度升高和外加的能量沒有相關性而腫瘤壞死的大小與能量有關。Knuttel 等［29］評估了MR-HIFU 及BCT 的經濟效應,顯示MR-HIFU 相對于BCT 花費較高,但如果未來的研究中減少治療的時間并且可以達到相同或更好的治療效果, 那么成本效益就會大大增加。 MR-HIFU 的優勢包括非侵入性、MRI 對腫瘤區域及周邊組織顯示的高分辨度,缺點包括治療時間長（平均時間在78～171 min）,定位易受呼吸影響,需要適度鎮靜。

2.3 MWA

MRI 引導下MWA 是在MRI 引導下通過發射頻率＞900 MHz 的電磁波,引起組織內水分子及蛋白質分子等高速震蕩, 通過分子間的碰撞及摩擦導致局部溫度增高, 最終殺滅含水量較多的腫瘤細胞［30］。 2002 年Gardner 等［31］首次將MWA 技術應用于乳腺, 認為其在乳腺癌治療上是安全有效的。MRI 具備在進行三維導航多平面成像和同時可對腫瘤組織進行實時溫度檢測,對溫度改變的敏感和強烈的組織對比使其成為較理想的MWA 的引導方式。 但由于設備問題,操作困難且成本較高,目前還沒有MRI 引導下MWA 治療乳腺癌的報道。

與其他消融方式相比,MWA 耗時短,僅需要局部麻醉,其可以使腫瘤區域在短時間內達到治療溫度,具有創傷小、消融體積大、受熱沉效應影響小、傳導性好、易止血等優點。 然而,一些患者不能忍受2～3 min 的治療,從而中斷治療,此時則應考慮治療時間減少是否能達到有效的治療效果或者可以考慮全身麻醉繼續治療。 對皮膚和胸肌的熱損傷是該治療的潛在的副作用。

2.4 LA

LA 具有與MRI 完全兼容的優點, 其利用近紅外波段的高能激光與靶組織產生的熱效應,導致腫瘤區域發生致死性熱損傷,之后壞死的腫瘤組織逐漸被機體吸收,最終達到治療乳腺癌的目的。 同時光凝效應可以有效地減少治療過程中的出血。 雖然超聲或者立體定位儀均可用于引導,但均不能很好地可視化治療區域,因而MRI 引導下激光治療或許更有用。 熱消融區通常由中央壞死區構成,宏觀上還包含環繞在其周邊的蒼白組織及出血區。 由于血紅蛋白及水的吸收率較低,通常穿透乳腺組織使用的激光波長范圍為590～1 064 nm。 目前常用的激光器有兩種類型: 二極管激光器和Nd:YAG 激光器。Nd:YAG 激光器在1 064 nm 的波長處激光能產生更高的能量, 在波長為1 000～1 100 nm 可以實現更高程度的組織穿透,主要被用于高血流灌注的軟組織。 二極管激光器波長在800～980 nm, 比起Nd:YAG 消融時間減少, 這得益于其更高的水吸收系數［32］。

MRI 引導下LA 允許在治療過程中使用MRI實時監測組織內的溫度變化,從而實現精確的熱凝固,使周圍的正常組織免受傷害。 激光的熱效應不僅可以破壞腫瘤細胞,還可以減少其增殖。 Mumtaz等［33］首次報道了用MRI 和激光治療乳腺癌患者,在該研究中,20 例患者接受LA 后手術切除病灶,MRI沒有用來實時監控只是在激光治療前后應用。 MRI和組織病理學結果表明二者發現殘余腫瘤的相關系數為0.86。 Vogl 等［34］對1 例復發性轉移性乳腺癌的患者行MRI 引導下LA 術, 在治療后1 d 和4 個月MRI 結果均顯示腫瘤完全消融且無殘留或復發征兆。 Korourian 等［35］對29 例乳腺癌患者在組織內激光凝固治療（magnetic resonance-guided interstitial laser photocoagulation, MR-GILP）后進行手術切除,發現76%腫瘤完全消融,標本的增殖細胞核抗原的活動性出現不同程度的降低,表明MRI 引導下激光治療可以安全有效地治療小于1 cm 的單一病灶的乳腺癌患者。 MRI 可以成功地顯示激光治療后殘余的腫瘤病灶,同時其對于術前評估腫瘤大小和患者選擇也很有幫助。 除了皮膚灼燒,腫瘤破裂則是LA導致的嚴重的并發癥。

2.5 冷凍消融

冷凍消融是唯一應用冷凍代替熱導致腫瘤壞死的消融技術,其分為冷凍和解凍兩步［36］。 首先,通過快速降溫等方法使得腫瘤組織迅速降至零下40℃,反復的凍-融循環使得腫瘤細胞的細胞壁破壞從而導致微血栓生成,最終使得病變組織發生不可逆改變進而壞死。 其破壞腫瘤細胞的機制包括:細胞內冰晶形成、滲透性脫水、血管損傷、免疫反應,其中前兩者為直接損傷,后兩者為間接損傷。 該技術最初用于結直腸癌肝轉移,相對于其他技術對麻醉的要求較低,顯微鏡下結果與RFA 和激光消融相似,中央區為透明壞死,周圍為正常活細胞。

基于前期轉移性肝腫瘤和乳腺良性腫瘤的重要治療經驗,MRI 引導下冷凍消融作為非手術技術用來治療乳腺癌的前景值得研究,目前已有研究者證實了冷凍消融治療小浸潤性乳腺癌的可行性。Morin 等［37］于2004 年報道了25 例浸潤性乳腺癌患者應用MRI 引導下冷凍消融的結果。由于僅有2 個小于2 cm 的病灶,其所治療的25 例中13 例（52%）完全消融, 所有組織均被破壞并無組織學殘留,且均未出現局部還全身性的嚴重并發癥, 而其余12例治療無效, 其中有10 例是因為試驗早期沒有合適的冷凍針,或者是因為冷凍針在操作過程中形成淚滴樣冰球,而另外2 例是因為治療不充分。 因此認為MRI 引導下冷凍消融可安全有效地對侵襲性乳腺癌進行治療,且在手術過程中可以根據MRI 成像對陰性結果進行預測。 Pusztaszeri 等［38］對11 例早期乳腺癌患者行MRI 引導下冷凍消融,僅有2 例完全緩解,6 例部分緩解。其因此認為冷凍消融不適合于導管內乳腺癌的治療,消融后殘余腫瘤組織相對于同等情況下的浸潤性乳腺癌較高,原因可能是導管內乳腺癌可以很好地耐受局部的組織缺血,因此針對不同類型腫瘤需要不同的治療方案。 經消融后僅有部分壞死組織被人體吸收,但殘留腫瘤組織與壞死組織的難以區分,導致療效很難評估。 除此之外,該消融方式比其他方法更加耗時。

3 總結及展望

綜上所述,MRI 引導下消融技術憑借其微創、安全性高、療效顯著和不影響外觀等優點,逐漸被更多的患者熟知和接受,其似乎是治療小乳腺癌頗具應用前景的非手術技術。 然而目前針對該技術還沒有統一的適應證和禁忌證,但大部分研究認為其適應證包括: ①拒絕做傳統手術或傳統手術不耐受；②單發腫瘤、邊界清楚且無廣泛導管內癌；③腫瘤直徑＜2 cm、距皮膚表面及胸肌邊緣＞1 cm。 禁忌證包括:有手術及MRI 禁忌、不愿意手術的患者。并發癥主要包括疼痛、肌肉及皮膚燒傷等,其中皮膚損傷最常見,可通過控制腫瘤與皮膚的距離及術中注射生理鹽水進行控制。 作為一種新興的微創技術,其療效顯著且安全性高,但其仍存在一些不足:①MRI 操作較復雜, 手術過程中需反復進出檢查,從而使得手術時間變長；②價格昂貴,治療過程中所使用的裝置設備均需要MR 兼容；③不能用于有MRI 禁忌,如裝有心臟起搏器的患者。 目前,MRI 引導下消融技術治療乳腺癌還處于前期研究階段,其療效是否等同于傳統保乳術尚需更大規模的多中心臨床試驗證實。隨著MRI 設備的不斷更新及不同成像序列的不斷開發,MRI 已成為十分精確的動態監測和介入引導方式,相信在以后的研究中能有更大的突破性進展。