以四肢浮腫、關節腫痛為首發癥狀的肺癌1例并文獻分析

張 平 劉凱歌

1 西安醫學院第一附屬醫院,陜西省西安市 710077； 2 西安醫學院

肺癌是全球癌癥相關性死亡最主要的原因，我國常見的惡性腫瘤之一。臨床上，肺癌患者的早期癥狀并不明顯，當其發展到一定階段時，癥狀和體征大多是刺激性干咳、血痰或咯血、胸痛、胸悶、氣短等。然而，在發現肺癌之前和之后，一些患者通常具有一些與呼吸系統無關的其他癥狀，這使得早期識別困難，并且可能錯過診斷和治療的最佳時間。我院收治1例以四肢水腫、關節腫痛為首發癥狀的肺癌患者，現報道如下。

1 病例資料

患者女，70歲，農民。因“四肢浮腫、關節腫痛2個月”收入我院。2個月前無明顯誘因出現雙手、雙足浮腫，腕關節、掌指關節、近端關節腫脹、疼痛，晨僵，活動后減輕，伴左膝關節疼痛，少尿，怕冷，伴有夜間發熱，體溫波動于37.5～38.5℃，無盜汗、消瘦，無胸悶氣短，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無顏面部浮腫，無尿急、尿痛。就診于社區醫院，考慮為呼吸道病毒感染，給予口服抗病毒治療(具體用藥不詳)，效果不佳。為求診治來我院，門診以“關節腫痛原因待查”收住腎病風濕科。既往史：40余年前曾患地方性甲狀腺腫，治療后好轉，腰椎間盤突出癥5年，有腰痛。入院查體：體溫38.2℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓135/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，體重65kg。全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺叩診呈清音，呼吸音粗，左下肺可聞及細濕啰音。心、腹查體未見明顯異常。雙手掌指關節，近端關節腫脹，壓痛，指端呈鼓槌樣增大，雙足凹陷性水腫，無下肢靜脈曲張，關節活動自如，四肢肌力、肌張力正常。神經系統查體未見異常。實驗室檢查：血常規、尿常規、便常規、凝血六項、D二聚體、腎功均正常。肝功：白蛋白23.7g/L,球蛋白 40.9g/L,結核抗體陰性，自身抗體系列陰性；RF正常；抗鏈球菌溶血素O：71.9IU/ml;ESR:64mm/h;hs-CRP:65.8mg/L;PCT 0.17ng/ml(正常)；甲狀旁腺激素、生長激素正常；胰島素樣生長因子正常；皮質醇節律實驗：皮質醇(24:00)247.6nmol/L；性激素系列：雌二醇127.57pg/ml；腫瘤標志物：NSE：17.99ng/ml；細胞角蛋白19片段4.23ng/ml；鱗狀細胞癌相關抗原0.44ng/ml(正常)，蝶鞍MRI平掃未見明確異常改變。超聲心動圖結果顯示心功能正常。胸部增強CT：右肺下葉占位性病變周圍不規則明顯強化縱隔及肺門多發淋巴結腫大。雙肺支氣管炎合并感染，兩肺上葉及右肺中葉間隔旁肺氣腫。頸部超聲：雙側頸前及雙頜下淋巴結腫大。電子支氣管鏡檢查回示：右肺下葉開口處可見菜花樣新生物，表面供血豐富，質韌，幾乎阻塞管腔，外徑6mm支氣管鏡不能擠入，于右肺下葉活檢5塊送病理學檢查，并于4R區淋巴結性TBNA3次，刷片行病理學檢查。支氣管黏膜活檢病理診斷：(右肺下葉)活檢組織：小藍圓細胞惡性腫瘤，結合免疫組化染色結果：CD56(+)、ki-67(約90%+)、CgA(+)、syn(+)、TTF-1(+)、CK(+)、LCA(-),支持小細胞癌伴機械性擠壓。縱隔淋巴結刷片提示：刷片5張，見惡性腫瘤細胞。胞質極少，染色質細膩，提示神經內分泌癌。診斷：右肺下葉肺小細胞癌副腫瘤性血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征？

治療：患者入院后等待檢查結果期間經驗性給予雙氯芬酸鈉緩釋膠囊150mg/d,呋塞米注射液20mg/d，患者雙手、雙足水腫稍有減輕，夜間體溫仍稍高。隨著檢查進一步深入并進行科室病例討論，排除風濕性多肌痛(Polymyalgia rheumatica,PMR)、類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)和其他結締組織性疾病。通過查閱相關文獻結合患者病情考慮右肺下葉肺腺癌合并副腫瘤風濕綜合征的可能性大。一方面予潑尼松10mg，2次/d口服診斷性治療，另一方面聯合給予口服吉非替尼，250mg/d，用于治療肺腺癌。隨著規范化抗腫瘤治療的進展，患者腕、掌指關節疼痛和雙手和雙腳背部水腫完全緩解，復查hs-CRP、ESR正常，出院后隨訪3個月上述癥狀未再復發。

綜上所述患者最后明確診斷：右肺下葉肺小細胞癌副腫瘤性血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征。

2 討論

副腫瘤綜合征(Paraneoplastic syndrome)是腫瘤患者在腫瘤未出現轉移或浸潤時出現的胸外表現。于1890年被Oppenheim等先后描述，1956年由Guichara等命名[1]。副腫瘤綜合征可累及全身各個系統，臨床上較常見累及神經系統、內分泌系統(抗利尿激素異常分泌綜合)、骨骼結締組織系統等。其中副腫瘤神經系統綜合征被最早認識，而副腫瘤相關性風濕綜合征的認識則相對較晚。最早于1916年報道了皮肌炎(Dermatomyositis，DM)、多肌炎(Polymyositis,PM)與惡性腫瘤相關[2]，至2006年，Andras等才首次提出“副腫瘤相關性風濕綜合征(Paraneoplastic syndrome in rheumatic disorders)”的概念，即腫瘤引起的風濕性疾病樣的臨床表現總和。起病隱秘，早期識別比較困難，臨床上與經典的風濕性疾病或腫瘤直接浸潤、轉移引起的皮膚、關節病變很難區分。

副腫瘤相關性關節表現多種多樣，其中常見的有：肥厚性骨關節病(Hypertrophic osteoarthropathy，HOA)、副腫瘤性多關節炎(Paraneoplastic polyarthritis，PP)、血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征(Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema，RS3PE)等[3]。20世紀80年代，McCarty等首次報道了1例良性對稱性血清陰性多發性滑膜炎伴急性發作伴屈肌腱炎癥及腕部和踝關節凹陷性水腫的病例[4]。通過查閱及復習相關文獻，關于RS3PE國內類似報道較少見，國外報道較豐富。最初描述副腫瘤RS3PE病例時，血液腫瘤是最常見的相關腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征和多發性骨髓瘤。然而，在最近的研究中[5]，實體瘤似乎是最常見的，尤其是前列腺癌、肺癌、胃癌等。目前RS3PE病因及發病機制目前尚未明確，Cantini等[6]認為是多種因素包括惡性腫瘤在內引起的一組綜合征。有報道研究可能與前炎性細胞因子(IL-6、TNF-α)及血管內皮生長因子(VEGF)的水平變化和高表達有關[7]，VEGF具有促進血管生成及促血管通透性作用。與其他結締組織疾病相比，急性RS3PE患者血清VEGF水平較高[5]。

RS3PE多見于老年人，主要表現為對稱性小關節受累，(手關節、腕關節)，伴手足背部可凹性水腫，RF陰性，有時對激素可有明顯效果[8]。關于RS3PE綜合征的診斷，目前尚無嚴格統一的標準，McCarty等[9]提出的相關診斷要點是：(1)老年起病；(2)急性發作的多關節炎伴肢端可凹性水腫；(3)血清抗核抗體和類風濕因子陰性，血沉及CRP可升高；(4)糖皮質激素治療有效；滿足以上4個要點即可診斷。

RS3PE綜合征可被認為是惡性腫瘤的早期征象。有相關研究報道RS3PE綜合征伴腫瘤的發生率達13%～45%[5]。RS3PE綜合征常被報道為胃癌、結腸癌、前列腺癌及惡性淋巴瘤的并發癥，僅有少數關于RS3PE綜合征作為肺癌的并發癥被報道發表。本例患者起初發病時呼吸系統癥狀不明顯，關節腫痛等臨床表現與RA相似。目前臨床醫師對一些特征性的副癌綜合征有很明確的認識，但是有時也會對某些癥狀和或體征是否為肺癌伴副癌綜合征難以診斷。結合病情拓寬臨床思維很重要，對于明顯關節腫痛患者，全面系統考慮雙手雙足關節腫痛的病因，如感染性疾病、風濕性疾病、血液系統性疾病、腫瘤性疾病等。同時應重視與擬診疾病不相符的臨床表現，結合患者病情特點進一步檢查。相關的輔助檢查很有必要，胸部X線和CT為目前最常用且有價值的輔助檢查手段，同位素骨掃描對骨轉移的敏感性高，可用來區分骨轉移的早期癥狀與副癌綜合征中肥大性骨關節病的癥狀。部分患者出現副癌綜合征相關表現，但無無明顯影像學特征，可對此類人群可做對癥處理并定期隨訪觀察，以免延誤病情。對于這個罕見的RS3PE合并肺癌的病例的探討結果表明，老年患者急性發作的關節疼痛伴有凹陷性水腫的癥狀可被認為是惡性腫瘤的可疑癥狀。具體的細胞因子、蛋白、基因共同參與的病理過程目前仍不清楚，須進一步的研究探討。