靜息態功能磁共振成像在輕微型肝性腦病中的研究進展

王建萍 汪 濤 戚 樂

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)為肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)的極早期階段,常沒有明顯的臨床癥狀和實驗室生化的異常,僅存在不同程度的認知功能的改變，而這些改變容易被混淆、忽視。但MHE容易進展為顯性肝性腦病，且與肝硬化患者的死亡密切相關[1]。因此，早期診斷MHE對于患者的治療及預后有重要意義。目前，臨床診斷MHE主要是依據神經心理量表(psychometric hepatic encephalopathy score,PHES)評分,結合腦電圖檢查。但PHES容易受種族、生活習性、教育程度等因素的影響,也無法明確MHE的認知、運動等功能障礙的神經病理生理學機制。腦電圖缺乏特異性。因此，現階段臨床診斷MHE存在較大的困難[2]。近年來,隨著影像醫學的發展,功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)在神經系統疾病的研究也愈加廣泛。其中,靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)因其對早期中樞神經功能異常敏感、操作方便以及患者配合度高等優點,在MHE的研究中應用較為廣泛。本文就靜息態功能磁共振成像的發展及其在MHE中的研究進行綜述。

一、fMRI的發展

20世紀90年代,Ogawa等根據腦功能活動區氧合血紅蛋白含量增加導致磁共振信號增強的原理,得到了關于人腦的功能磁共振圖像,由此發明了fMRI。這是醫學影像學發展史上的一次大革命。1995年,Biswal等首次提出rs-fMRI,認為低頻波動的相關性是大腦功能連接的一種表現，由此開拓了rs-fMRI在各大領域應用的先河。2001年,Marcus等提出了腦功能默認網絡。同年,Olaf Sporns教授提出“人腦連接組學”的研究策略,并討論了其潛在影響[3]。目前,組學已成為神經科學領域的研究熱點和前沿方向之一[4]。隨著理論研究的不斷深入,大量的方法學被提出及應用,這大大推動了學科的進步。不同的靜息態功能成像研究方法各有利弊,結合多種方法,從結構、功能及代謝層面對疾病進行研究的多模態磁共振成像是功能磁共振成像的研究重點。

二、rs-fMRI的研究方法及其特點

rs-fMRI的研究方法主要包括局部功能研究、功能連接研究和復雜腦網絡研究。

局部功能研究，用于某一特定腦區功能活動特點的分析。常用的分析方法包括局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻能量振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)和分數低頻能量振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation,fALFF)。局部一致性是用肯德爾系數一致性測量某一特定體素的時間序列和相鄰體素的時間序列之間的相似性。 ReHo值減低,表明該腦區神經元活動存在異常,提示神經損傷或功能障礙。低頻能量振幅是通過計算低頻段(0.01～0.08Hz)下BOLD信號的功率譜的平方根得到的,反映不同腦區局部靜息態自發活動的強弱。ALFF值減低，提示該腦區神經元自發活動減少[3]。但ALFF存在一定缺陷,如易受噪聲的影響[5]。因此,有研究者在ALFF基礎上提出了fALFF,即將低頻段上的ALFF值除以整個頻段的ALFF值。fALFF能有效降低噪聲影響,提高敏感度和特異性,更好地反映大腦靜息態網絡[6]。

功能連接研究，用于分析不同腦區活動的同步性?，F用的主要分析方法包括獨立成分分析(independent component analysis,ICA)和基于種子感興趣區的相關性分析(seed-ROI correlation analysis)。獨立成分分析是將原圖像(包括噪聲信號)根據預先估計的成分數量，分割成不同的功能連接圖像,以此判斷功能連接的空間分布。該方法依賴于成分數量的估計,不同的數量會產生不同的結果。相關性分析法是先確定某個感興趣區為種子點,計算該種子點與其他大腦腦區之間的時間相關系數,并將該系數作為功能連接強度,根據閾值確定與種子點有功能連接關系的腦區,以此來判斷不同腦區之間的連接強度。該方法依賴于種子點的選擇,且僅考慮腦區間的直接聯系[7]。兩種方法各有利弊,互為補充,用獨立成分分析方法確定種子點后,再聯合相關性分析方法確定不同腦區間的功能連接強度是較為理想的分析方法[8]。

近年來，隨著“人腦連接組學”的提出，疾病在全腦復雜網絡的結構及功能改變逐漸成為研究熱點，其中功能網絡中的小世界網絡對于揭示疾病發生的病理生理機制具有重要意義[9]。小世界網絡的主要特性包括平均路徑和集群系數。平均路徑代表信息整合作用，它確保了腦區之間的信息快速傳輸。路徑越長，兩個腦區之間信息傳遞就越慢。集群系數代表功能分化作用，它確保了功能的獨立運行。集聚系數越低，大腦功能連接就越稀疏。小世界屬性的異常會引起相應認知功能的改變[10]。

三、rs-fMRI在輕微型肝性腦病的應用

1.局部功能研究：有研究者聯合ALFF和fALFF分析方法,通過比較MHE患者和健康人的ALFF和fALFF值來評估自發性腦活動異常,發現ALFF降低區主要位于雙側前額葉、左側額回;而fALFF降低區域則位于雙側前額葉皮質、右側額回、顳回及左側小腦后葉,提示肝性腦病的損傷是累及全腦的,但以額葉為著[11]。Chen等[12]計算肝硬化有/無MHE的ALFF值時，發現MHE患者ALFF值降低的腦區包括雙側內側額葉、前扣帶皮質、后扣帶皮質、楔前葉等腦區，主要分布于默認模式網絡(default-mode network，DMN)、視覺皮質和初級感覺運動皮質，且ALFF值與PHES相關。ALFF值有助于在肝硬化患者中鑒別MHE患者，可以作為一個有用的臨床生物學標志物。王飄等[13]通過對非酒精性肝硬化患者的局部功能研究發現， MHE患者右側額中回、右側楔前葉、雙側楔葉等多個腦區的ReHo值及右側島葉、右側豆狀核、右側楔前葉、雙側楔葉等多個腦區的ALFF值存在差異。認為MHE患者存在廣泛腦區活動性的異常，且存在一定代償改變，表明功能磁共振成像可以對基于非酒精性肝硬化的MHE患者腦功能的改變情況進行早期評估,且對于臨床的干預及治療具有一定意義。Sun等[14]研究乙肝肝硬化伴或者不伴MHE患者的局部一致性和功能連接改變時發現，Reho值改變主要位于視覺網絡、背側注意網絡、軀體運動網絡、額頂葉控制網絡和丘腦，這些網絡相互之間的連接也降低，且影像的改變和病程、PHES密切相關。功能網絡的破壞，會引起相應的臨床癥狀，如注意力控制、視覺處理、記憶和其他認知功能方面障礙。

2.功能連接研究：Chen等[15]利用獨立成分分析探討突出網絡(salience network，SN)的功能改變及其與DMN和中央執行網絡(central executive networks，CEN)的功能偶合時，發現MHE患者在3個網絡的內部固有功能連接減少,而SN與部分DMN之間的連接增加。隨著疾病的發展，連接改變有進展的趨勢,且DMN和SN之間的固有功能連接與PHES得分呈顯著相關。由此認為,SN的異常及其與DMN、CEN的功能連接和疾病進展相關,并且可能在MHE的神經認知功能障礙中起重要作用。利用獨立成分分析方法,也發現了相似的結果，MHE患者DMN、SN的功能連接均降低，且隨著認知障礙的進展，在DMN中功能連接逐漸減少[16]。Yang等[17]用基于種子點的相關性方法分析CEN、DMN和SN三者之間的功能連接性，也得到了類似的結果。他們認為在肝性腦病發生之前，關鍵腦網絡中功能連接的減少可能是理解和治療肝硬化患者執行功能障礙的重要特征，且其強度可以作為肝性腦病嚴重程度的參考指標。除了網絡之間的功能連接外，對MHE雙側海馬的功能連接改變及其與認知功能下降的關系進行研究，發現MHE雙側海馬連接網絡的平均功能連接強度明顯減低[18]。從肝硬化無MHE到MHE，海馬間的功能連接逐漸減少，與DMN間的連接性也降低。研究表明，MHE患者的功能連接存在一定程度的受損，且與疾病的進展程度密切相關。目前鮮有將獨立成分分析與種子相關性分析結合起來用于MHE的研究,筆者認為原因可能在于MHE累及的是廣泛的大腦皮質,而不僅僅是一個獨立腦區,這對于感興趣區的提取較為困難。

3.復雜腦網絡研究：Gou等[19]研究發現MHE患者腦結構網絡的小世界性明顯減少，特征路徑長度增加。左側前額葉、頂葉、顳葉和雙側枕葉區域間連通性增強。這些拓撲特征的改變可能是MHE患者認知功能異常的基礎，并與相關的神經生理機制有關。此外，研究結果還提示，異常的腦結構網絡可以作為監測MHE和預測其預后的一個標志。有研究者研究健康人和MHE患者的灰質結構時發現，MHE患者表現出異常的小世界特征，聚類系數、特征路徑長度以及小世界參數均降低，節點數量少于健康組，且主要分布于雙側額葉、右頂葉以及左島葉皮質。這可能導致各種神經功能缺損，如執行力和注意力障礙，運動和視覺障礙。另有研究發現曾患肝性腦病患者的聚類效率和局部效率顯著降低[20]。雙側額上回和右側中央回的節點效率降低,而雙側前扣帶回和右頂葉的節點效率增加,且聚類系數和局部效率值與PHES結果顯著相關，這提示功能性腦網絡的異常拓撲結構，可能導致患過肝性腦病的人存在更高的認知障礙風險,也就意味著即使經過臨床治療,患過肝性腦病的人的腦功能網絡紊亂依舊存在。這就顯得MHE的早期診斷及早期干預尤為重要，同時也要求臨床醫生制定有效的治療方案來更好地預防肝性腦病的發生,而與認知障礙相關的腦網絡拓撲參數很可能成為發展新型治療方案有效性評估的指標。

四、展 望

rs-fMRI的發展經過短短數十年,雖然在腦功能成像方面取得了很大的進展,但用于輕微型肝性腦病的研究相較于其他神經系統疾病晚且少,而現有的相關研究多數存在以下問題:①研究樣本量較小,實驗結果說服力不足;②研究方法較為單一,多模態磁共振研究應用較少,每個方法都存在局限性,對結果存在一定影響;③實驗過程中存在其他影響因素,如呼吸、心率等;④當前研究尚處于理論研究層面,尚未應用于臨床實踐。因此后期研究應該擴大樣本量,細化實驗分組，聯合不同研究方法全面對輕微型肝性腦病進行探究,同時聯合多學科來對輕微型肝性腦病的預防及預后進行數據分析,真正將理論與實踐聯合起來,為輕微型肝性腦病的診斷及治療提供更有利的證據。