卵巢癌的靶向治療

潘美紅 胡 云 左建宏

1 南華大學附屬南華醫院，湖南省衡陽市 421001； 2 南華大學醫學院腫瘤所

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，病死率居女性生殖道惡性腫瘤的首位。2015年中國癌癥統計報告顯示，中國衛計委2009—2011年3年統計顯示，卵巢癌的發病率52.1%，死亡率22.5%[1]，死亡率之高，這可能與發病隱匿，早期無明顯癥狀，卵巢癌種類多，易腹腔種植轉移，卵巢癌對放療及化療不敏感，特別是復發及鉑類耐藥患者相關。目前，在卵巢癌復發及鉑類耐藥患者的治療上仍沒有好的治療方法。卵巢癌鉑類敏感患者采用鉑類+紫杉醇治療方案，鉑類耐藥患者則采用脂質體阿霉素、吉西他濱、拓撲替康等單藥盡量延長無鉑治療期，繼而再采用含鉑化療方案。上皮性卵巢癌公認的三大發病機制是：高促性腺激素理論、“二元論”和干細胞假說，上皮性卵巢癌的發病機制目前仍無定論，三大學說之間互不矛盾、相輔相成[2]。只有從病因學角度徹底認清上皮性卵巢癌的發生、發展過程，才有望實現上皮性卵巢癌的早期診斷和有效治療。

隨著對卵巢癌機制的研究不斷地深入，分子靶向治療新靶點的發現及靶向治療藥物研究逐步取得新的進展，對腫瘤細胞進行特異性殺傷，最大限度地保護正常組織，從而將不良反應最小化。在各個系統的腫瘤治療中，已有多種靶向治療藥物在臨床治療中取得了顯著的療效，例如伊馬替尼用于治療胃腸道間質瘤，貝伐單抗作為轉移性結直腸癌的一線治療用藥，索拉非尼治療晚期肝癌等。分子靶向治療在乳腺癌及肺癌有顯著的療效，但是，在卵巢癌的治療中，分子靶向治療起步晚且發展緩慢。近年來隨著卵巢癌的研究投入加大，卵巢癌靶向治療取得了許多的成果。臨床數據表明，分子靶向治療將成為卵巢癌治療中的一種重要手段，特別是在鉑類耐藥及復發卵巢癌患者治療中有顯著的療效優勢。本文回顧卵巢癌靶向治療藥物的研究進展，進行綜述分子靶向藥物在卵巢癌治療的前景。

1 抗血管生成藥物

血管生成，即血管的發育和生長，不同的血管生長機制分別是出芽和套疊式血管生成、血管擬態和血液可通過血管選定。血管生成失調可能導致多種血管生成疾病，并導致實體瘤的生長和轉移。在血管生成轉換過程中，促血管生成因子占主導地位，腫瘤的生長、浸潤、轉移依賴于腫瘤新生血管的形成，VEGF家族由VEGF(VEGF-A、VEGF-C、VEGF-B、VEGF-D和胎盤生長因子PLGF)組成。VEGF受體家族由三種蛋白質—酪氨酸激酶組成[3]。目前，控制腫瘤血管生成最常用的方法是阻斷血管內皮生長因子(VEGF)通路。臨床前研究的結果表明，VEGF阻滯劑在各種類型的人類癌癥中具有顯著的治療效果，在腫瘤的生長、轉移及復發過程中起重要作用。

腫瘤的生長、浸潤、轉移依賴于腫瘤新生血管的形成，VEGF是能促進血管生成的主要因子，腫瘤細胞增加VEGF的分泌，進而增加血管的生成，增加血管的通透性，對實現腫瘤無限增長起了十分重要的作用。貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgGI抗體，含有人源抗體的結構區和可結合VEGF的鼠源抗體互補的決定區，能夠選擇性與VEGF結合并阻斷其生物活性，從而阻斷VEGF介導的腫瘤血管生成路徑抑制血管生成，起到延緩腫瘤生長的作用[4]。

ICON7研究證明[5]，在標準化療中添加貝伐珠單抗可以提高卵巢癌患者的無進展生存率，在疾病進展高風險的患者中效果最好，BEV聯合卡鉑+紫杉醇組總的生存期(OS)延長4.8個月。貝伐珠單抗+標準化療延遲新診斷和復發性OC的進展，提高新診斷OC的生存率，延長患者的PFS。Stockler等[6]對361名鉑類耐藥患者進行Ⅲ期實驗，試驗證實，貝伐單抗可延長鉑類敏感，延長鉑類耐藥及復發性上皮性卵巢癌的PFS。因此，貝伐珠單抗聯合標準化療對晚期卵巢癌、鉑類耐藥及復發性的卵巢癌有重要的意義。

2 表皮生長因子抗體抑制劑

人表皮生長因子受體(Human epidermal growth factor receptor,EGFR)是一個巨大的跨膜糖蛋白，相對分子質量約為180×103，具有配體誘導的酪氨酸蛋白激酶的活性，它是ErbB這個保守的受體家族的一個成員，這個家族其他成員有HER2/Neu/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4。EGFR廣泛分布在許多正常和惡性上皮細胞中，其過度表達和自我激活可能與許多腫瘤的發生發展有關，參與腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲、轉移及血管生成等。目前主要用于各種上皮性惡性腫瘤的研究，如頭頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌及膀胱癌等。目前研究較多的是EGFR(HER1/ErbB1)和HER2兩個靶點。其中運用于臨床研究的EGFR抑制劑有單克隆抗體(Monochonal antibody,mAb)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosince kinase inhibitor,TKI)兩種。

2.1 抗EGFR(HER1/ErbB1)藥物 在正常的卵巢上皮細胞中，EGFR呈低表達，但35%～70%的卵巢癌有HER1/EGFR的過度表達，并通過信號傳導通路使腫瘤細胞生長失控。EGFR表達量與卵巢癌的預后不良呈正相關，卵巢癌的發展和鉑類耐藥中EGFR的配體起重要作用。

厄洛替尼(Erlotinib)是較早期研究的抗EGFR一類小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)，它除了抑制HER的胞內域，從而阻斷信號的傳達細胞周期外，還受細胞周期蛋白依賴激酶的調控，酪氨酸激酶抑制劑對細胞周期的作用點在G1-S期，從而抑制腫瘤細胞的增殖及促進其凋亡，還有可增加化療、放療的療效。Hirte 等Ⅱ期研究表明厄洛替尼與卡鉑聯合應用對鉑敏感的患者有效，但對鉑耐藥的患者無效，在鉑類耐藥卵巢癌患者中客觀緩解率(ORR)7%[7]。Despierre 等研究者在納入835例卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗研究表明，EGFR拷貝數狀態與PFS和OS具有統計學意義的相關性。EGFR表達陽性的患者OS(46.1個月)較EGFR表達陰性的患者(67.0個月)更差(HR: 1.56;95%CI 1.01～2.40;P=0.044)。中位PFS為EGFR FISH陽性患者9.6個月，EGFR FISH陰性患者16.1個月(HR:1.57;95%CI 1.11～2.22;P=0.010)。提示EGFR拷貝數的增加與較短的OS和PFS相關[8]。

吉非替尼(Gefitinib)也是抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。Pautier等研究者納入68例患者(26例耐藥/難治性和42例敏感)。耐藥/難治性疾病的ORR和疾病控制率分別為19.2%和69.2%，敏感疾病的ORR和疾病控制率分別為61.9%和81.0%。耐受性/難治性疾病的中位進展時間和總體中位存活時間分別為6.1和16.9個月和9.2/25.7個月。表明吉非替尼與紫杉醇和卡鉑聯合使用，臨床療效顯著，但增加了血液學疾病風險[9]。

2.2 抗HER2藥物 曲妥珠單抗(Trastuzamab,Herceptin)是一類HER2特異性單克隆抗體。在HER2/neu陽性乳腺癌患者治療中，療效顯著并且已批準。但是在卵巢癌的治療中療效不顯著。Jhaveri等在曲妥珠單抗聯合鹽酸阿韋斯比霉素治療難治性HER2陽性卵巢癌患者是安全且可耐受的，存在抗腫瘤療效[10]。

帕妥珠單抗(Pertuzumab)是一類HER2特異性單克隆抗體。在her2陽性轉移性乳腺癌的Ⅱ期試驗中，當帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯合使用時顯示出了很好的療效，目前正在進行Ⅲ期隨機試驗。但帕妥珠單抗在復發性卵巢癌評估中與鉑敏感和鉑耐藥疾病聯合化療時療效有限。Pautier等在抗鉑卵巢癌中，在低腫瘤HER3信使RNA表達的亞組中，結果顯示Popotecan-Pertuzumab無進展生存期中位數為4.1個月(95%置信區間1.9～6.1)，紫杉醇-Pertuzumab無進展生存期中位數為4.2個月(95%置信區間3.5～6.0)。在吉西他濱中加入Pertuzumab可以提高無進展生存率[10]。HER3較低水平可能意味著可能受益于Pertuzumab的亞組患者。

3 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑

在所有高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)中，有多達50%的卵巢癌患者缺乏同源重組(HR)DNA修復途徑，即BRCA1/2突變。同源重組(HR)DNA修復涉及修復DNA雙鏈斷裂和功能，以限制遺傳不穩定性，增加DNA的突變。(HR)DNA修復是雙股斷裂(DSB)后DNA高保真修復的關鍵。PARP選擇性的促進HR缺陷(BRCA1/2突變)癌細胞的殺傷，抑制DNA替代修復途徑。在PARP抑制的作用下，缺乏功能的HR修復通路導致不可修復的單鏈斷裂、復制叉停頓、DNA(DSBs)積累和災難性的有絲分裂失敗，殺死腫瘤細胞，達到抗腫瘤作用[11]。

目前，全球上市的PARP抑制劑包括奧拉帕利(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)3種。奧拉帕利最早在歐盟批準上市，在2014年分別被歐洲和美國用于化療后BRCA突變鉑類敏感和晚期復發的卵巢癌。Lheureux等[12]的研究表明，奧拉帕尼維持治療提高了高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)患者的無進展生存率，尤其是那些BRCA1/2突變的患者。BRCA突變的鉑敏感復發性漿液性卵巢癌患者在進行以鉑為基礎的化療后接受奧拉帕尼維持單藥治療，總體生存率更長[13]。奧拉帕尼片維持治療對鉑敏感、復發卵巢癌和BRCA1/2突變患者無進展生存率有顯著改善，對生活質量無不利影響。除貧血外，奧拉帕尼的毒性較低且易于控制。

瑞卡帕尼(Rucaparib) 是一種口服的小分子PARP抑制劑。在美國，它第一次批準作為一種單一療法，用于治療已接受兩次或多次化療的惡性BRCA突變(生殖系和/或體系)相關晚期卵巢癌患者。Coleman等[14]在一項納入564名卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗中，BRCA突變癌患者無進展生存期中位數為16.6個月VS 5.4個月, (危險比=0.23，P<0.000 1)。同源重組缺陷癌患者分別為13.6個月和5.4個月。在所有主要分析組中，Rucaparib顯著提高了鉑敏感卵巢癌患者的無進展生存率，這些患者對基于鉑的化療有反應。ARIEL3提供了進一步的證據，證明在維持治療中使用多聚(adp-核糖)聚合酶抑制劑與安慰劑相比，可以被認為是治療對鉑敏感卵巢癌患者的一種新的治療標準。

尼拉帕尼(Niraparib)是一種PARP1/2抑制劑。臨床治療鉑類敏感復發性卵巢癌其療效理想。Mirza等[15]在一項納入553名卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗中，結論指出，在鉑敏感、復發性卵巢癌患者中，無論是否存在gBRCA突變或HRD狀態，無論是否存在中度骨髓毒性，接受Niraparib治療的患者的無進展生存期均明顯長于安慰劑治療的患者。

4 免疫制劑

卵巢癌是免疫源性腫瘤，有淋巴細胞浸潤的卵巢癌患者與無淋巴細胞浸潤者相比，5年生存率有明顯的改善，免疫系統在惡性腫瘤細胞中意義重大。近年來研究發現，在腫瘤免疫逃逸中免疫檢查點發揮著重要作用。以免疫檢查點分子細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受體-1(PD-1)以及其配體程序性死亡配體-l(PD-L1)為靶點的抑制劑已被逐漸運用到卵巢癌的治療中。

Ipilimumab是一種完全針對CTLA-4的人免疫球蛋白G1(IgG1)抗體，2011年美國食品和藥物管理局批準使用Ipilimumab治療晚期轉移性黑色素瘤。Hodi等研究者通過兩步研究，第一步將Ipilimumab注射到11名之前接種過粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)改良輻照自體腫瘤細胞(如GVAX)的Ⅳ期卵巢癌患者。第二步其中的9名患者中有1人獲得了持久的疾病控制(超過4年)，3名患者獲得了疾病穩定[15]。Tremelimumab是另一種進展較晚的針對CTLA-4的人免疫球蛋白G2(IgG2)抗體，目前還沒有針對卵巢癌的臨床證據，但一些研究仍在進行中。Nivolumab是第一個在卵巢癌中測試的抗PD-1，一種完全人源性的IgG4，可以防止PD-1與其配體之間的結合。

5 結語

卵巢癌靶向治療前景廣闊，越來越多的研究對卵巢癌發病、耐藥等分子機制進行了詳盡的闡釋，但也存在許多尚未解決的問題。目前的臨床試驗僅證實了少數藥物有效，靶向偶聯藥物遞藥系統從給藥到發揮藥效的整個體內過程面臨多重屏障，絕大部分研究均只致力于解決其中一種或幾種屏障。而腫瘤靶向治療的最終實現需要同時解決遞藥過程中所遇到的所有屏障。但是，這并不能阻擋卵巢癌靶向治療的研究和發展步伐。靶向治療在減少藥物對身體正常組織的毒副作用的同時，也增加了藥物對腫瘤組織產生更強的殺傷力。區別于傳統化療，分子靶向藥物治療的優勢不在于提高ORR，而是基于其對正常組織的良好保護性，在長期使用中實現PFS和OS的延長。除新藥開發外，在已有的臨床試驗基礎上進行回顧性分析，通過不斷尋找合適的生物標志物，將分子靶向藥物應用于臨床使患者獲益最佳將具有重要臨床意義，在此基礎上可實現卵巢癌的個體化治療，這是目前研究欠缺之處，也是未來分子靶向治療的重要發展方向。