膿毒癥心肌抑制的治療進展

董成貞，蘇美仙

(昆明醫科大學第二附屬醫院急診重癥醫學科，昆明 650101)

膿毒癥可導致心肌抑制[1]，近年對其發病機制、診斷、治療的研究取得了顯著進展。Lou和Lin[2]研究表明，膿毒癥心肌抑制(sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD)的發病機制涉及氧化應激損傷、心肌抑制因子產生、自主神經調節異常、線粒體功能障礙、內皮功能障礙、能量代謝異常等；臨床主要表現為心肌收縮功能異常、心臟擴大、射血分數降低、心肌對容量負荷收縮反應差、收縮峰值壓力/收縮末期容積比值下降等。多項研究證實，左心室射血分數(left ventricle ejection fraction，LVEF)與膿毒癥心肌損傷程度呈正相關，因此，排除其他引起LVEF下降的疾病后，可將LVEF作為SIMD的關鍵診斷標準，即符合膿毒癥診斷標準，且LVEF<50%，可診斷SIMD[3]。SIMD是膿毒癥的常見并發癥，病死率高達70%，非SIMD膿毒癥患者的病死率僅為20%，且心功能抑制的嚴重程度和患者的病死率呈明顯正相關，已成為重癥監護病房繼發性心臟疾病患者的主要死因[4]。了解SIMD的治療和研究現狀對挽救患者生命有重要臨床意義。現就SIMD的治療進展予以綜述。

1 抗感染治療

確診膿毒癥1 h內，應在控制感染源的同時立即行經驗性廣譜抗生素治療，最大限度地抑制可能的病原菌，在不延遲抗生素治療的前提下，同時行需氧與厭氧血培養，以進一步指導抗生素治療[5]。近年來，多重耐藥菌的出現對感染控制提出了新的考驗。抗菌肽是一類兩親性陽離子多肽，幾乎所有生物中均可發現，具有顯著的結構和功能多樣性，不僅有優越的抗菌譜，還可改善患者的固有免疫及獲得性免疫，對脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、硫酸乙酰肝素、磷壁酸等具有中和作用。目前，重組人乳鐵蛋白已運用于臨床，為膿毒癥抗感染的治療提供了全新的思路[6]，但其結構復雜，相關毒理學研究尚不清楚[7]，仍需進一步研究。

2 液體復蘇

液體復蘇是治療SIMD的必要措施。毛細血管滲透性增加和靜脈系統擴張導致血管內有效循環血容量減少，心室前負荷降低。當心室前負荷較低時，舒張期的壓力-容積曲線較平緩，液體復蘇初始量對心功能改善的影響最大[8]。膿毒癥與膿毒癥休克治療國際指南[5]推薦，應在液體復蘇早期立即開始補液，起始3 h內輸注至少0.03 L/(kg·h)的晶體液。過度補液與死亡風險增加有關，可通過被動抬腿試驗、快速補液試驗以及中心靜脈壓、尿量、血氧飽和度、乳酸水平等的綜合動態指導補液。有研究表明，中心靜脈壓高于12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，膿毒癥患者的病死率增加；在氧供充足的情況下，維持中心靜脈壓低于8 mmHg有益于降低病死率[9]。最近研究發現，維生素C及維生素B1可改善血管通透性，提高乳酸清除率，聯合液體復蘇可能有更大獲益[10]。

3 改善心肌功能治療

3.1多巴酚丁胺 多巴酚丁胺是擬交感胺類正性肌力藥，在增加心肌收縮力的同時，可改善后負荷和毛細血管楔壓，顯著降低血漿心肌肌鈣蛋白I和心臟型脂肪酸結合蛋白水平，“拯救膿毒癥運動”也推薦其作為改善心功能的首選藥物[5]。多巴酚丁胺在提高心肌收縮力的同時，也增加了心臟氧耗，可引起心律失常，導致惡性心血管事件的發生風險增加[11]。Gelinas和Russell[12]研究表明，多巴酚丁胺盡管可以提高膿毒癥患者的心率、LVEF、心指數，但并不能改善微循環、外周灌注及膿毒性休克患者的預后，甚至可能增加90 d死亡風險，作用具有一定的局限性，且缺乏充分的實驗依據，尚需要進一步探討。

3.2左西孟旦 左西孟旦是一種肌絲內Ca2+增敏劑，可增加“心肌肌鈣蛋白C-Ca2+”復合物的構象穩定性，并通過開放ATP依賴性K+通道和抑制磷酸二酯酶擴張冠狀動脈和全身血管，保護心肌細胞及其他細胞免受缺血再灌注損傷，進而對SIMD患者的心、肺、腎等臟器功能發揮一定的保護作用。與多巴酚丁胺不同，左西孟旦并不增加心臟的氧耗。此外，左西孟旦還有抗炎、增加一氧化氮合成、血管內皮細胞保護和抑制缺氧誘導因子-1α表達的作用，且無嚴重不良反應[13-14]。薈萃分析發現，左西孟旦并不能改善SIMD患者的器官功能障礙，對28 d生存率無明顯影響[15-16]。目前，對于左西孟旦在SIMD治療中的作用效益的研究結論尚不統一，故其使用及使用時機仍有待商榷。

3.3曲美他嗪 曲美他嗪可抑制心肌細胞β氧化途徑的長鏈3-酮酰-輔酶A硫解酶，使葡萄糖成為心肌能量代謝供能的主要方式，通過改善缺血心肌細胞的能量供給以及抑制Na+,K+-ATP酶的活性，提高心肌細胞內ATP水平，常用于冠心病的治療。Chen等[17]研究表明，曲美他嗪能顯著緩解LPS引起的心臟功能受損，還可通過Sirt1/過氧化物酶體增殖物激活受體α信號通路抑制炎癥反應，減少炎癥損傷，抑制細胞凋亡，提高LPS誘導的SIMD小鼠的存活率。Tanoglu等[18]的研究證實，曲美他嗪可降低LPS誘導膿毒癥大鼠模型的血清丙二醛水平，從而穩定細胞膜，提高組織抗氧化能力。臨床上，曲美他嗪在SIMD治療中的應用相對較少，其在膿毒癥中的作用機制需要更多研究的闡明。

3.4法舒地爾 感染發生時，內毒素可通過RhoA激酶通路使心肌細胞受損。法舒地爾可抑制Rho激酶誘導的自噬發生，使胱天蛋白酶3的表達降低，Bcl-2/Bax比值增高，自噬的發生使細胞凋亡減弱；此外，法舒地爾可調節心肌細胞氧化應激，改善纖維狀肌動蛋白的異常分布及肌動蛋白重塑，對心臟產生保護作用[19]。Preau等[20]對LPS誘導小鼠的研究證實，法舒地爾可抑制ROCK依賴的肌動蛋白的磷酸化，清除功能障礙線粒體，改善線粒體功能，維持纖維狀肌動蛋白細胞骨架，激活自噬作用，為治療SIMD提供了新的思路。

3.5艾司洛爾 由于膿毒癥患者的交感神經過度激活，在足量補液條件下，心率仍持續升高，這被認為是膿毒癥心肌功能障礙的早期表現。心動過速與SIMD患者病死率增加有關[21]。艾司洛爾是選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑，可減慢心率、改善心室充盈時間、增加冠狀動脈灌注、提高心肌收縮力、降低耗氧量、減少去甲腎上腺素使用劑量，但對其他器官系統無有害影響。經艾司洛爾治療后，SIMD患者心肌損傷標志物(肌鈣蛋白、肌酸激酶)水平降低。此外，艾司洛爾還與炎癥細胞因子減少有關，可能會降低SIMD患者的高凝狀態，并減少其他炎癥介質的釋放[22]。武冬等[23]發現，艾司洛爾能抑制炎癥信號通路核因子κB信使RNA、核因子κB蛋白的表達，進而提高心肌細胞線粒體膜電位，改善膿毒癥大鼠的心功能。

3.6伊伐布雷定 伊伐布雷定可直接減慢心率，抑制竇房結起搏電流，但不影響心肌收縮力及心室極化，對控制心率具有明顯作用，成為治療膿毒癥心動過速的較理想的選擇。Miranda等[24]研究表明，伊伐布雷定可以保護內皮細胞，改善微循環，減少腎、肝和神經功能障礙。然而，一項關于膿毒性休克實驗模型的研究表明，單獨使用伊伐布雷定降低心率對心臟或血管功能沒有益處[25]，故其作用效果還需進一步研究證實。

4 器官功能支持

目前，暫無SIMD的特異性治療方法。但有研究表明，SIMD的心肌抑制屬可逆性改變，通常在發病后7～10 d恢復[26]，因此，在此期間給予器官功能支持能夠降低炎癥因子及缺氧等所致的損傷，為其他治療創造條件，并改善預后。

4.1連續性腎臟替代治療 (continuous renal replacement treatment，CRRT) CRRT不僅可清除炎癥介質，減少心臟細胞的炎癥損傷，改善膿毒性心肌病患者的心功能，還可穩定血流動力學、調節代謝，為SIMD患者提供充分的液體“空間”，以排出體內多余液體、電解質，有利于其他治療的進行。有研究發現，入院48 h內接受CRRT的膿毒癥患者生存率為61.1%，而入院48 h后接受CRRT的膿毒癥患者生存率為33.3%，可見，早期CRRT有益于提高膿毒癥患者的生存率[27]。烏司他丁可穩定溶酶體膜，減少氧自由基及炎癥細胞因子釋放，CRRT聯合烏司他丁可顯著降低膿毒癥患者的急性生理學和慢性健康狀況評分Ⅱ，療效確切。

4.2動靜脈體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO) 動靜脈ECMO是一種肺循環的并聯回路，血流灌注量可達心排出量的75%，不僅可以推動血流循環，還能維持機體的氧合。動靜脈ECMO雖然增加了后負荷，減少了每搏輸出量，但可在心肌抑制恢復前為機體提供足夠的灌注，現已用于臨床并獲得了良好的治療效果[28]。江平[29]的一項回顧性研究顯示，70%的SIMD患者經ECMO治療后康復，且出院后生活質量良好，提示改善氧合可間接改善心肌功能。Brechot等[30]亦認為，ECMO可改善SIMD合并頑固性低氧血癥患者的預后。

4.3主動脈球囊反搏術(intra-aortic balloon pumping，IABP) IABP能增加冠狀動脈血流灌注、改善心肌氧供，減輕心臟后負荷、增加每搏輸出量，維持SIMD的血流動力學穩定，適用于心功能極差且外周血管阻力降低不明顯者[31]。回顧性研究顯示，60%的SIMD患者經IABP治療后的平均動脈壓增加30%[32]。一項對600例心源性休克患者的多中心研究提示，IABP并不能降低患者30 d的病死率，對出血、腦卒中等并發癥無明顯改善[33]。

5 他汀類藥物

他汀類藥物通過抑制3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶能降低膽固醇及其合成中間產物的水平，從而影響細胞內信號轉導、細胞因子表達及趨化因子調節。有證據表明，他汀類藥物還具有調節免疫、抗凝和直接抗菌作用[34-35]。Hu等[36]報道，使用他汀類藥物治療SIMD患者的重癥監護病房住院率及病死率明顯降低。一項對2 628例膿毒癥患者的薈萃分析顯示，他汀類藥物并不能降低膿毒癥患者的30 d全因死亡率，故不建議膿毒癥患者使用[37]，因此，關于其使用價值及療程仍需進一步科學實驗的證實。

6 中醫中藥

中醫認為，膿毒癥為本虛標實之證，須從不同屬性，衛氣營血辨證分型。正氣不足導致毒熱、瘀血、痰濁內阻、瘀滯脈絡，進而令各臟器受邪。心為神明之官，采用益心氣溫心陽、活血利水的中藥聯合治療可獲得較理想的效果。王今達[38]較早提出中西醫結合治療膿毒癥的“菌毒并治”理論體系，隨后提出了“四證四法”的辨證治療原則。

血必凈是以中藥方劑“血府逐瘀湯”為基礎，結合“菌毒并治”理論研制而成，以治血瘀證。盧靜等[39]通過觀察83例SIMD患者的用藥情況發現，血必凈能有效抑制炎癥遞質釋放,調節免疫，改善預后，與烏司他丁聯合應用的治療效果更佳。

以“大承氣湯”為代表的通腑下泄下法可減少內毒素的產生及吸收，抑制腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等炎癥細胞因子的作用，還可改善胃腸功能紊亂。劉秋江等[40]將84例膿毒癥休克患者隨機分為兩組，對照組給予常規治療，觀察組在常規治療基礎上給予“大承氣湯”，結果顯示觀察組的降鈣素原、高敏C反應蛋白水平下降更明顯。

參附注射液為補益類藥物的代表，主要成分為烏頭堿和人參皂苷。羅苑苑等[41]報道，參附注射液可通過抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶途徑和Toll樣受體3減少炎癥因子腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1釋放，降低血清腦鈉肽和肌鈣蛋白水平，抑制Na+,K+-ATP酶的活性，改善心肌供能。此外，銀杏葉提取物、芍藥苷、紅景天苷、心脈隆注射液、苓桂術甘湯、丹參多酚酸鹽等均可給SIMD患者帶來益處，但仍需進一步探討。

7 免疫治療

膿毒癥“瀑布式”的炎癥反應是導致心臟損傷的重要原因之一，針對單一靶點的特異性治療的效果欠佳，基于對SIMD病理生理的進一步認識，故提出了綜合免疫調節治療。胸腺肽α1作為主要的免疫調節藥物之一，可以抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化和激活，減少腫瘤壞死因子-α的表達，抑制一氧化氮的合成，對SIMD起到保護作用，并已在大鼠心肌細胞得到驗證[42]。一項納入443例膿毒癥患者的多中心、前瞻性試驗亦證明，通過平衡體內的抗炎和促炎反應水平，可提高患者的免疫功能，改善28 d和90 d患者預后[43]。然而，免疫療法的臨床應用仍較少，需要更多大規模試驗的驗證。

8 基因治療

近年來，基因治療逐漸受到人們的重視。2010年，Santos等[44]首次評估了與SIMD相關的轉錄譜，驗證了誘導型一氧化氮合酶基因敲除小鼠對膿毒癥所致心肌抑制具有一定免疫力。Shang等[45]報道，敲除Mst1基因可減輕LPS介導的炎癥損傷，減少心肌細胞死亡，改善心臟功能。微RNA(microRNA，miRNA)是一種單鏈非編碼RNA，廣泛存在于血液、尿液中，可調控基因表達。吳金桓[46]發現，miRNA可以明顯改善SIMD大鼠的心功能，并可使心肌損傷標志物等指標基本恢復正常，提示miRNA能夠減輕心肌抑制。基因敲除特定的miRNA可影響心臟的功能，如敲除Toll樣受體4可抑制心肌抑制因子的產生、保護心肌線粒體、減少細胞凋亡，從而保護心功能。雖然目前基因治療的研究取得了一定的成果，但尚不能用于臨床，未來基因治療擁有較好的應用前景。

9 小 結

SIMD在膿毒癥中十分常見，其發病機制復雜，病情進展迅速，病死率較高。目前，治療方法雖然很多，但各有弊端。在積極的抗感染、適當的液體復蘇和有效的器官功能支持的情況下，新型正性肌力藥物左西孟旦的使用或將為SIMD的治療帶來新的希望；中醫中藥治療有一定效果，但其藥理作用仍需進一步科學的闡明；抗菌肽、基因、免疫等新興的治療手段相繼出現，尚需大規模臨床研究的證實。深入研究SIMD的診療方法，對提高診治水平、挽救患者的生命、節約社會資源具有重大的意義。