多發性骨髓瘤相關性腎損傷的治療進展

王姍姍，陳衛瓊，屈付君，王曉桃

(桂林醫學院第二附屬醫院血液內科，廣西 桂林 541100)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性克隆性疾病，異常增生的漿細胞分泌單克隆免疫球蛋白及其片段導致靶器官損害。MM發病率較高，是第二常見的血液系統惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤的1%[1]。該病臨床特征復雜，主要表現為貧血、高鈣血癥、骨痛、腎損傷等。腎損傷[肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)<60 mL/min]是MM的常見并發癥之一，約50%的MM患者腎功能受損，其中12%～20%的患者有急性腎損傷[2]。管型腎病是由含有T-H糖蛋白的單克隆輕鏈沉淀閉塞腎遠端小管腔所致，是MM腎損傷的主要原因。研究表明，腎功能正常的MM患者中位總生存期為26～34.5個月，伴腎損傷的MM患者中位總生存期為8.6～18個月，且腎損傷嚴重程度與總生存期呈負相關[3]。因此，深入探討伴腎損傷MM的治療進展對改善該類患者的生活質量并延長其生存期具有重要意義。國內外不少學者對伴腎損傷的MM患者進行了深入研究，目前硼替佐米已成為伴腎損傷MM患者管理的一線藥物[4]，長時間高截流量血液透析較血漿置換能更有效地體外清除血清游離輕鏈。已證實大劑量化療加自體造血干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT)在重度腎損傷患者中起作用，且重度腎損傷不是AHSCT的禁忌證。現針對伴腎損傷MM患者的治療方法，如蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor,HDACI)、AHSCT、血液凈化、腎移植的臨床價值進行綜述。

1 蛋白酶體抑制劑

1.1硼替佐米 硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，具有減少炎癥反應、延長細胞周期、減緩腫瘤細胞生長、抑制新生血管生成的作用，可使單克隆輕鏈快速減少從而改善腎功能；除此之外，硼替佐米還可以調節細胞內信號轉導機制和基因表達，保護腎臟近端小管細胞免受核因子κB的抗凋亡作用，是伴腎損傷MM患者的首選治療方案，即使是透析患者，也不需調整劑量。研究報道，使用硼替佐米治療后MM患者的腎功能得到逆轉或改善，部分患者甚至脫離了透析治療[5-6]。在一項納入11項回顧性隊列研究的Meta分析中，學者分析了接受以硼替佐米為基礎治療的伴腎損傷的MM患者(n=413)和未接受以硼替佐米為基礎治療的伴腎損傷的MM患者(n=540)的療效，結果顯示硼替佐米組與非硼替佐米組骨髓瘤的總緩解率分別為71%和48.3%，完全緩解率分別為21%和5.7%；腎臟總緩解率分別為 60.5%和44.5%，完全緩解率分別為54.5%和37.4%，表明以硼替佐米為基礎的治療可以改善骨髓瘤的整體反應和腎臟的整體緩解。硼替佐米與其他藥物聯合，如多柔比星、地塞米松，可使20%～30%的透析患者最終脫離透析[7]。一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗中，68例初治與復治伴腎損傷的MM患者接受硼替佐米聯合多柔比星與地塞米松治療，結果顯示84%的患者腫瘤有應答，平均腎小球濾過率從29 mL/min提高至48.8 mL/min，36%的患者腎小球濾過率達60 mL/min以上；除此以外，9例透析患者中3例脫離透析[8]。總之，應用以硼替佐米為基礎的化療能使伴腎損傷的MM患者腎功能得到顯著改善，在其治療中起重要作用。

1.2卡非佐米 卡非佐米是一種選擇性、不可逆的蛋白酶體抑制劑，能結合并抑制20S蛋白酶體的活性，2015年經美國食品藥品管理局批準用于復發/難治性多發性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)患者。與硼替佐米相比，卡非佐米起更強、更持久的蛋白酶體抑制作用。由于腎功能及腎臟透析不影響卡非佐米的藥動學，故臨床使用不需調整劑量。在一項Ⅱ期臨床試驗中，50例伴有腎損傷的RRMM患者，接受為期3周的卡非佐米治療，結果發現25%的患者腎功能得到改善，無進展生存期為7.9個月，常見不良反應為貧血、血小板減少，提示其對伴腎損傷的RRMM有治療作用[9]。在一項Ⅲ期隨機臨床試驗中，929例伴腎損傷的RRMM患者(納入標準包括CrCl≥15 mL/min)接受卡非佐米聯合地塞米松治療(n= 464)與硼替佐米聯合地塞米松治療(n= 465)，結果顯示兩組均對伴腎損傷的RRMM患者治療有效，且卡非佐米組的中位無進展生存期、總生存期均長于硼替佐米組(14.1個月比9.4個月、35.3個月比29.7個月)，證明卡非佐米也可以用于伴腎損傷的MM患者[10]。

2 免疫調節劑

2.1沙利度胺 沙利度胺是第一種被證明治療MM有效的免疫調節藥物，其能抑制腫瘤壞死因子的產生、骨髓瘤細胞增殖及抗血管生成。沙利度胺在肝臟中通過非酶水解進行生物轉化形成多種代謝物，經過尿液的排泄量<1%，可用于透析患者且不需要調整劑量[4]。一項針對20例伴腎損傷的MM患者的研究采用沙利度胺聯合高劑量地塞米松方案治療，結果顯示45%的患者腎功能中位緩解時間為7個月，表明其可使伴腎功能不全的MM患者腎功能得到改善[11]。另一項研究對13例伴腎損傷的MM患者采用沙利度胺聯合地塞米松方案治療，結果顯示65%的患者腎功能緩解[12]。此外，沙利度胺可能與腎衰竭患者中的高鉀血癥有關[13]，故透析患者應特別注意。

2.2來那度胺 來那度胺是一種新型免疫調節劑，其主要作用機制是增強機體免疫細胞活性，上調相關抗腫瘤細胞因子合成水平，抑殺腫瘤細胞。一項針對353例MM患者采用RD方案(來那度胺聯合地塞米松)治療的研究顯示，不伴腎損傷的MM患者與伴中度腎損傷(30 mL/min< CrCl <60 mL/min；n=82)和重度腎損傷(CrCl<30 mL/min；n=16)的MM患者的總體反應率和無進展生存期相比差異無統計學意義[14]。一項采用RD方案治療伴中度(30 mL/min

2.3泊馬度胺 泊馬度胺是一種新型的免疫調節劑，具有可直接抗骨髓瘤、基質支持抑制和免疫調節的作用。其于2013年2月8日被美國食品藥品管理局批準用于至少經過兩種治療無效(包括來那度胺和硼替佐米)和最后一次治療后60 d內病情惡化的患者。在一項開放性研究(MM-003)中，79例伴腎損傷的MM患者采用泊馬度胺聯合低劑量地塞米松方案[泊馬度胺4 mg(第1～21天)、低劑量地塞米松40 mg(第1、8、15、22天)]治療1個周期(28 d)，結果顯示42%的患者出現腎功能改善(CrCl≥60 mL/min)；43例患者采用泊馬度胺聯合高劑量地塞米松方案[泊馬度胺4 mg(第1～21天)、高劑量地塞米松40 mg(第1～4、9～12、17～20天)]治療1個周期(28 d)，47%的患者腎功能得到改善，兩個治療組的平均改善時間相似，分別為1.0個月和0.9個月，在這些腎功能改善患者中，中位無進展生存期分別為6.5和3.2個月，中位總生存期分別為12.6和10.1個月，表明腎功能不全MM患者的無進展生存期和總生存期均獲益于泊馬度胺聯合低劑量地塞米松治療，而其常見不良反應為中性粒細胞減少、貧血及感染[18]。近年來，來那度胺、沙利度胺和硼替佐米等新的治療選擇已改善許多MM患者的預后和生存率，但腎損傷仍是MM的顯著危險因素[19]。因此，泊馬度胺聯合低劑量地塞米松在腎功能受損的RRMM患者中的療效尤為重要。一項 Ⅱ 期臨床試驗(MM-013)前瞻性研究了泊馬度胺聯合低劑量地塞米松在伴腎損傷的RRMM患者中的療效，81例患者經治療后顯示該治療方案對伴中重度腎損傷的RRMM患者有效、安全，包括需要血液透析的RRMM患者[20]。可見，泊馬度胺多藥聯合方案是伴腎損傷的RRMM患者的較好選擇。

3 HDACI

組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase，HDAC)相互作用以調節組蛋白和非組蛋白的乙酰化水平。HDACI抑制HDAC去除乙酰基，維持組蛋白和非組蛋白乙酰化、組蛋白和其他蛋白質的積累，以及表觀遺傳學上沉默的腫瘤抑制基因的再激活，導致細胞周期停滯和細胞凋亡[21]。帕比司他是一種新型、廣譜HDACI，已于2015年經美國食品藥品管理局批準用于MM。截至目前，已完成的臨床試驗未報告任何與HDACI使用相關的臨床腎臟不良反應，然而，有重要的臨床前證據支持HDACI在各種腎病模型中的有益作用。在體外，HDAC與腎纖維化有關，可能與調節炎癥和促纖維化基因的表達以及介導腎纖維化的細胞信號通路的激活有關[22]。Liu等[23]研究顯示，HDACI可以減弱腎纖維化的發展并抑制腎間質成纖維細胞的活化和增殖。這些研究證明了HDACI治療MM腎病的未來潛力。但試驗有限，安全性和有效性尚需進一步驗證。

4 血液凈化

4.1高截留量血液透析 高截留量血液透析即采用高截留量膜進行的血液透析。高截留量膜通常是指膜孔徑8～10 nm的透析膜，對大分子物質清除具有顯著優勢，臨床應用日趨增多。專家共識建議使用高截留量血液透析，因為常規血液透析不能有效去除血清游離輕鏈[24]。一項納入94例新診斷骨髓瘤腎病患者的臨床試驗顯示，高截留量血液透析組3個月血液透析獨立率為41.3%，而常規血液透析組為33.3%(P=0.42)；在6個月時，高截留量血液透析組和常規血液透析組的血液透析獨立率分別為56.5%和35.4%(P=0.04)； 在12個月時，高截留量血液透析組和常規血液透析組的血液透析獨立率分別為60.9%和37.5%(P=0.02)。且高截留量血液透析組的中位無進展生存期為35個月，常規血液透析組為20個月；任何級別的血液透析相關不良事件發生率在高截留量血液透析組為43%，在常規血液透析組為39%(P=0.83)，表明高截留量血液透析可安全有效地應用于伴腎損傷的MM患者[25]。一項小樣本研究發現，高截留量血液透析可在很大限度上降低血清游離輕鏈水平，結合規范、系統治療后，18例患者中13例脫離透析治療[26]。可見，高截留量血液透析可作為一種新的治療MM患者腎損傷的方法，同時也有助于控制疾病的進展。

4.2超濾再生血液透析濾過 超濾再生血液透析濾過是一種利用對流、擴散和吸附分離的血液透析濾過方式，可有效降低血清游離輕鏈水平，無須補充白蛋白，能有效清除伴腎衰竭的MM患者體內游離輕鏈。一項多中心回顧性研究中，7例伴腎損傷的MM患者接受超濾再生血液透析濾過治療后游離輕鏈水平顯著降低(最低24%，最高90%，中位數74%)，6例患者恢復了腎功能并擺脫了透析[27]。該研究表明，超濾再生血液透析濾過對于腎功能恢復效果顯著，具有成本效益比良好和治療方案簡單的優勢。在4例伴腎損傷的MM患者接受超濾再生血液透析濾過的研究中，所有患者的血清游離輕鏈水平在治療1周后均下降50%，而血清白蛋白水平保持不變，3例患者均恢復了腎功能并擺脫了透析[28]。然而，目前研究的樣本量太少，需要更多的隨機對照試驗證實。

5 AHSCT

AHSCT是治療MM的一線方案。即使在新藥時代，法國骨髓瘤工作組2009等多項臨床研究均證實MM 患者可以從AHSCT中獲益[29]，但目前國內對于AHSCT治療伴腎功能不全的MM的研究較少。2017年國際骨髓移植登記處報道了AHSCT治療腎功能不全的MM的病例分析，回顧性分析了2008—2013年以北美地區為主的接受AHSCT治療的MM患者的臨床資料(n=1 492)，其中伴中度腎損傷的MM患者185例，伴重度腎損傷的MM患者67例，在67例重度腎功能受損患者中有35例在接受AHSCT治療前進行了透析治療，而重度腎功能受損患者在接受AHSCT治療后，髓系造血重建的中位時間為11.5 d，血小板重建的中位時間為18 d，腎功能正常、中度和重度腎損傷患者的5年無進展生存率分別為35%、40%和27%(P=0.42)，5年總生存率分別為68%、68%和60%(P=0.69)，100 d移植相關死亡率均為0；35例接受透析治療的患者在進行AHSCT治療后，有34例脫離了透析[30]。以上結果表明,腎功能受損患者在接受AHSCT治療后生存質量得到改善，且中、重度腎損傷患者進行AHSCT治療相對安全、可行。一項回顧性、多中心研究，納入了55例伴腎衰竭的MM患者，接受大劑量左旋苯丙氨酸氮芥預處理后進行AHSCT治療，結果顯示58%的患者接受AHSCT后達到非常好的部分緩解，聯合硼替佐米誘導的患者中96%患者在AHSCT治療后出現部分緩解，中位總生存期為76個月，中位無進展生存期為55個月；在多變量分析中，左旋苯丙氨酸氮芥的劑量(140 mg/m2)與較好的無進展生存期相關(18個月，P=0.005)；AHSCT后的常見并發癥，包括中性粒細胞減少(75%)和重度黏膜炎(34%)[31]。可見，以單用左旋苯丙氨酸氮芥(140 mg/m2)或聯合其他藥物為預處理方案的AHSCT，對于伴腎衰竭的MM患者是一種有益的治療方法。另一項多中心、回顧性研究也報道，即使透析依賴MM患者也不影響AHSCT治療后的造血重建[32]。因此，腎損傷并不是MM患者進行AHSCT的禁忌證，即使是透析依賴的患者也均可在疾病控制和腎功能改善方面獲益于AHSCT，但需注意在AHSCT治療過程中應密切觀察黏膜炎及感染等并發癥并及時處理。

6 腎移植

MM患者中腎損傷的發展與預后不良有關。Decourt等[33]報道，有終末期腎病的MM患者的中位生存期僅為18.3個月。MM患者在接受AHSCT治療后可以成功地進行腎移植。在過去，MM患者只有在誘導治療完全緩解數年后才考慮腎移植，然而，該方法常因并發嚴重感染而復發和死亡。近年來，多個機構報道了MM患者腎移植的病例。有文獻報道了4例伴終末期腎病的MM患者在接受沙利度胺和硼替佐米等新藥誘導治療或聯合AHSCT獲得了非常好部分緩解后接受腎移植，腎移植后采用免疫抑制劑(包括巴利昔單抗誘導、他克莫司、麥考酚酸和潑尼松龍)維持治療；隨訪時間為腎臟移植后16～58個月，4例患者在腎移植后的58個月內腎功能均得到明顯改善，腎小球濾過率>59 mL/(min·1.73 m2)，均未出現排斥反應或感染BK病毒或巨細胞病毒，僅出現輕微的感染并發癥[34]。Shah等[35]報道了5例接受腎移植伴終末期腎病的MM患者，接受沙利度胺和硼替佐米等新藥誘導治療達到非常好的部分緩解或完全緩解(中位時間10個月)后接受AHSCT，經AHSCT治療(中位時間為27個月)后進行腎移植，移植后采用免疫抑制劑(包括巴利昔單抗誘導、他克莫司、霉酚酸酯和潑尼松龍)維持治療；在腎移植后6個月和16個月時，2例患者出現MM復發，且最后均死亡(中位時間為移植后52個月)，其他3例患者未出現MM復發；2例患者經歷了移植物排斥并在移植(中位時間39個月)后恢復透析，未出現MM復發的3例患者在移植后總生存期為55個月，移植后4年的存活率為80%。基于有限的可用數據，腎移植可能是MM合并終末期腎病患者可行的治療選擇。

7 小 結

腎損傷是MM患者常見的并發癥，也是預測其不良預后的重要指標。目前含硼替佐米的方案被認為是該病的一線治療方案。而AHSCT治療伴腎衰竭的MM患者仍需要多中心數據支持。血液透析，尤其是高截留量血液透析可以改善患者的預后。新型藥物化療聯合延遲高截留量血液透析為MM型腎衰竭患者的治療帶來新希望，但仍需更多臨床證據支撐。新型靶向治療的使用已經顯著改善MM患者的存活和總體預后，然而這些藥物對腎臟不良事件的報道卻不斷增加。及時識別這些毒性可以幫助正確管理MM患者。因此，亟須尋找更加科學有效的治療方式，以期更有效地提高MM患者的生存率和生活質量。