B細胞慢性淋巴增殖性疾病的治療進展

時會貞，王樹葉

(1.哈爾濱醫科大學研究生院，哈爾濱150001； 2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院血液內科，哈爾濱150001)

B細胞慢性淋巴增殖性疾病(B-cell chronic lymphoproliferative diseases，B-CLPDs)是一組累及外周血、骨髓及淋巴組織的成熟B細胞克隆增殖性疾病。B-CLPDs主要包括慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)、濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)和淋巴漿細胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma，LPL)/華氏巨球蛋白血癥(waldenstr?m macroglobulinemia，WM)等[1]。B-CLPDs好發于中老年人，是一組惰性非霍奇金淋巴瘤，具有向侵襲性亞型轉化的風險，治療后可緩解，但難以治愈。一線化療后可以很快復發，復發患者往往需要新藥治療。近年隨著研究的不斷深入，新藥層出不窮，如布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)抑制劑依魯替尼、Bcl-2抑制劑Venetoclax等已在復發/難治性惡性淋巴瘤中顯示出良好的效果，并具有可接受的不良反應；另外，免疫檢查點抑制劑程序性細胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)單抗和嵌合抗原受體-T(chimeric antigen receptor-T，CAR-T)細胞療法等的出現，使B-CLPDs的治療從傳統的細胞毒性化學治療轉向新型的小分子抑制劑靶向治療，給B-CLPDs患者帶來了新希望。現就常見B-CLPDs的治療進展予以綜述。

1 CLL/SLL

近年來，CLL患者的治療正在發生重大變化，CD20單克隆抗體的出現使一線治療的預后得到顯著改善。目前，對于年齡≤65歲的患者的化學免疫治療采取FCR方案(氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗)；對于年齡>65歲、感染風險較高的患者應考慮使用BR方案(苯達莫司汀+利妥昔單抗)[2]；對于藥物適應性差或有相關合并癥的患者應接受苯丁酸氮芥與CD20抗體治療，最好是Obinutuzumab[3]；攜帶遺傳學異常[如del(17p)或p53突變]的CLL患者對化學免疫治療的反應均較差[4]，因此需要不同的治療方法。新藥BTK抑制劑依魯替尼和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)抑制劑Idelalisib已在高危和復發/難治患者中顯示出療效，目前正在臨床試驗中進行一線治療評估。新藥的出現將深刻改變CLL的治療方法。

FCR方案和BR方案是CLL/SLL最有效的治療方案之一。在一個單機構Ⅱ期試驗中，300例患者使用FCR方案，總體反應率(overall response rate，ORR)為95%，完全緩解(complete response，CR)達72%[5]。德國CLL研究小組的CLL8Ⅲ期試驗顯示，FCR方案療效顯著優于FC方案(氟達拉濱+環磷酰胺)，并將FCR方案作為年輕、狀態尚可的CLL患者的一線治療方案[6]。另外，BR方案在CLL患者的一線治療中也顯示出良好的效果，一項CLLⅡ期試驗(n=117)結果顯示，其ORR為88%，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)為33.9個月，總生存率為90.5%[7]。

除FCR和BR方案外，抗CD20單克隆抗體(Ofatumumab和Obinutuzumab)已被美國食品藥品管理局批準與苯丁酸氮芥聯合用于不能耐受FCR或BR方案的老年體弱患者[3]。Goede等[3]的研究顯示，與單用苯丁酸氮芥相比，Obinutuzumab和苯丁酸氮芥聯合的PFS和總生存期(overall survial,OS)均有所延長。

在過去的10年中，新型的分子靶向藥物(如依魯替尼、Idelalisib和Duvelisib、Venetoclax)以及第二代BTK抑制劑陸續研發[8]。盡管這些新藥最初只是在復發和難治性患者中獲得批準，但它們的治療作用已逐漸在臨床試驗中得到驗證。如依魯替尼已用于所有CLL患者的一線治療，在依魯替尼的Ⅰb～Ⅱ期研究中應用依魯替尼單藥治療，中位隨訪5年，結果顯示初治CLL患者的ORR為87%(27/31)，而復發和難治性CLL患者的ORR為89%(90/101)[9]。

Venetoclax是一種Bcl-2蛋白抑制劑，最初被用于復發和難治性CLL伴del(17p)者，近年被批準與利妥昔單抗聯合應用[10]。在一項復發/難治性CLL患者(n=116)的Ⅰ期研究中，ORR為79%，CR為20%[11]。Jain等[12]研究證明，聯合使用Venetoclax和依魯替尼是治療高危和老年CLL患者的有效口服方案。

雖然新型藥物的出現代表了CLL治療的重大進步，但如何充分利用這些新藥也帶來了新的挑戰。目前正在進行的研究著重于如何最好地對這些療法進行使用或在免疫療法中聯合使用，以及如何管理那些無論單藥治療還是聯合用藥治療均失敗的患者。

2 MCL

對于65歲以下、符合治療條件的MCL患者，通常采用利妥昔單抗聯合以阿糖胞苷為基礎的治療方案，然后以自體干細胞移植鞏固，最后應用利妥昔單抗單藥維持治療。一項Ⅱ期研究(n=23)使用利妥昔單抗+苯達莫司汀+阿糖胞苷方案，然后行自體干細胞移植，隨訪13個月，結果顯示CR為 96%，無進展生存率達到 96%[13]。Mondello等[14]研究表明，與R-CHOP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+阿霉素+潑尼松)相比，BR方案顯著改善了MCL患者的PFS，且毒性更小。一項臨床試驗比較了BR方案與R-CHOP方案的療效，并進行了5年隨訪，結果表明，BR方案在改善PFS方面優于R-CHOP方案，但OS相似[15]。

依魯替尼的出現是MCL治療的巨大飛躍。有研究對370例接受依魯替尼單藥治療的復發性MCL患者進行分析，并中位隨訪41.5個月，結果顯示，中位PFS和OS分別為12.5個月和26.7個月[16]。此外研究證明，依魯替尼與利妥昔單抗聯合治療在復發性MCL患者中具有顯著療效，中位隨訪47個月，CR由44%提高至58%，中位PFS為43個月，未達到中位OS[17-18]。歐洲一項Ⅱ期多中心試驗也報道了依魯替尼+利妥昔單抗與來那度胺的聯合應用，該試驗對50例既往接受過治療的MCL患者進行了研究，中位隨訪17.8個月，結果ORR為76%，CR為56%[19]。一項針對依魯替尼與palbociclib聯合的Ⅰ期試驗結果示，ORR為67%(18/27)，CR為37%(10/27)，2年無進展生存率為59%(16/27)[20]。

Acalabrutinib是二代BTK抑制劑，與其他激酶相比，Acalabrutinib具有更高的選擇性及較少的脫靶抑制作用和不良反應。一項多中心Ⅱ期臨床試驗研究對124例復發的既往接受過二線治療的MCL患者使用Acalabrutinib治療，中位隨訪15.2個月，結果顯示ORR為81%，CR為40%[21]。目前正在積極探索Acalabrutinib與Venetoclax聯合在復發性MCL患者中的使用。

3 MZL

利妥昔單抗在MZL中的維持治療對生存也起一定作用。一項單臂、多中心、開放標簽的Ⅱ期研究評估了Ⅲ～Ⅳ期CD20陽性的MZL患者使用一線治療方案R-CVP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松)]治療后利妥昔單抗維持治療 2年的生存療效，證明了R-CVP方案后利妥昔單抗維持治療在Ⅲ～Ⅳ期MZL患者中表現出良好的作用，且毒性較小[22]。一項針對結外邊緣區B細胞淋巴瘤患者的隨機研究表明，與單藥苯丁酸氮芥治療相比，苯丁酸氮芥聯合利妥昔單抗可以改善ORR，而CR則存在顯著差異[23]。另外一項研究納入了包括MZL在內的初治惰性非霍奇金淋巴瘤患者，結果顯示，BR方案與標準療法療效相似，具有可接受的安全性[24]。

盡管這些研究顯示出較高的初始治療反應，但許多患者仍無法持久緩解，因此需要研究新藥以改善患者的預后。MZL的發病機制主要為與免疫微環境有關的B細胞受體信號通路的改變，因此靶向這些異常通路是MZL有效治療的策略。來那度胺是第二代免疫調節藥物，已有效治療各種B細胞淋巴瘤。一項前瞻性Ⅱ期研究對18例復發/難治性MZL患者應用來那度胺單藥治療的效果進行了評估，結果顯示其ORR為61%，CR為33%[25]。在一項Ⅱ期臨床試驗中，來那度胺+利妥昔單抗用于初治 MZL，中位隨訪75.1個月，結果顯示其中位PFS為59.8個月[26]。

PI3K抑制劑和Bcl-2蛋白抑制劑在MZL治療中的應用也有報道。如一項前瞻性研究評估了PI3K-δ抑制劑Idelalisib在15例復發/難治性MZL患者中的應用，結果顯示ORR為47%[27]。另外，有學者在19例MZL患者中評估了含有PI3K-α和PI3K-delta抑制劑的雙重結合藥物Copanlisib的療效，結果發現，13例患者疾病有緩解，ORR為68%[28]。

第一階段的人類前瞻性研究顯示，在Bcl-2拮抗劑venetoclax誘導的3例MZL患者中有2例患者疾病緩解，ORR為67%[29]。還有多項針對MZL的臨床試驗評估了新型藥物及其聯合用藥，如糖工程化的抗CD20單克隆抗體Obinutuzumab、Copanlisib與Rituximab聯合，依魯替尼與Rituximab聯合以及蛋白酶體抑制劑卡非佐米聯合或不聯合利妥昔單抗；另外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司和新型BTK抑制劑Zanuburitnib也正在研究中[30]。

4 FL

臨床上，FL診斷時大多已處于晚期，此時是否治療以及治療方案的選擇取決于腫瘤負荷、患者年齡、合并癥以及患者的自我選擇。晚期患者在診斷時可能無癥狀，因此并不是所有患者均需立即開始治療。體弱且不適合化療的患者應考慮利妥昔單抗單藥治療，30%伴有癥狀的晚期患者單獨使用利妥昔單抗，可能超過10年不需要進一步治療[31]。一線治療后，約20%的患者會在2年內早期復發[32]，復發患者可考慮用新藥治療。

Obinutuzumab是一種抗CD20單克隆抗體，一項Ⅲ期臨床試驗報道了Obinuzutuzumab或Rituximab聯合化療治療惰性FL或MZL，結果顯示，聯合Obinutuzumab組的PFS長于聯合Rituximab組，但聯合Obinutuzumab組更容易發生高級別不良反應[33]。FL的遺傳學標志是組蛋白修飾酶的突變，約25%的病例中zeste基因增強子同源物2酶發生了突變[34]。同時，也有zeste基因增強子同源物2抑制劑tazemetostat及組蛋白去乙酰化酶抑制劑在FL治療中的臨床研究。B細胞受體信號的慢性激活在FL疾病進展中至關重要，可導致多種信號轉導途徑的激活，進而促進惡性B細胞的增殖和存活[35]。一項復發/難治性FL的Ⅱ期試驗結果顯示，單藥依魯替尼未達到該藥物的療效評估指標下限ORR閾值[36]。另一項依魯替尼治療復發性FL的Ⅱ期試驗也得出相似結果，而胱天蛋白酶募集結構域11突變可以預測依魯替尼的耐藥性[37]。鑒于單藥療法的活性有限，目前正在研究依魯替尼聯合用藥治療FL。PD-1與程序性細胞死亡配體(programmed cell death-ligand，PD-L)1和PD-L2產生抑制信號，導致T細胞凋亡；此外，PD-1抑制劑通過減少自然殺傷細胞介導的殺傷作用而抗腫瘤細胞毒性[38]。PD-1途徑抑制劑(即免疫檢查點抑制劑)正在FL中進行臨床研究，如Atezolizumab[39]。雖然單藥活性在FL中的作用有限，但可能與其他試劑(如CD20單抗)有協同作用[40]。

Hu5F9-G4是一種靶向CD47的人源化抗體，可刺激腫瘤吞噬作用和抗腫瘤反應，有學者在復發/難治性FL中進行了Ⅰ/Ⅱb期臨床試驗，結果顯示其ORR和CR分別為71%和43%[41]。抗體-藥物結合物，旨在將細胞毒性藥物靶向傳遞給表達在腫瘤細胞的抗原，目前正在研究抗體-藥物結合物對FL的治療作用[42]。此外，一種抗CD19 CAR-T細胞療法，Tisagenlecleucel的自體T細胞通過基因修飾以攜帶針對CD19的特異性抗原，這種療法正在復發/難治性FL中進行Ⅲ期臨床試驗[43]。因此，免疫化療或單克隆抗體仍是一線治療及首次復發FL患者的標準選擇。

5 LPL/WM

LPL/WM治療可選擇核苷酸類似物(即氟達拉濱和克拉屈濱)和烷化劑(即環磷酰胺和苯達莫司汀)與抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗聯合，但考慮到干細胞損傷和其他毒性，核苷酸類似物很少用于治療WM[44]。在回顧性和前瞻性研究中已進行了含烷化劑方案的評估，如CDR方案(環磷酰胺+地塞米松+利妥昔單抗)和BR方案[45-48]。在一線治療時，這些方案的ORR為80%～90%，中位PFS為3～5年[30]。利妥昔單抗也可用作單藥治療，但約7%的LPL/WM患者對利妥昔單抗不耐受，故可以使用Ofatumumab[49]。另外，卡非佐米、利妥昔單抗聯合地塞米松作為一線藥物治療WM的ORR為87.1%(27/31)，且不受MYD88(L265P)或CXCR4(WHIM)突變狀態的影響[50]。

依魯替尼已獲批用于治療有癥狀的WM患者，30例初治WM患者采用依魯替尼治療的前瞻性研究報告顯示，ORR為100%，18個月無進展生存率為92%[51]。一項隨機Ⅲ期研究評估了依魯替尼+利妥昔單抗與安慰劑+利妥昔單抗的療效，隨訪30個月，結果顯示，依魯替尼+利妥昔單抗聯合治療組的ORR高于安慰劑+利妥昔單抗組(92%比47%)[52]。

另外，新型BTK抑制劑、Bcl拮抗劑、抗CD38和抗CXC趨化因子受體4單克隆抗體以及PI3K抑制劑也正在LPL/WM治療中進行評估。新型口服BTK抑制劑Acalabrutinib和Zanubrutinib已被證明在WM患者中安全有效[53-54]，與依魯替尼相比，這些藥物更加具有特異性，對BTK的親和力更高。另外，依沙佐米、地塞米松和利妥昔單抗聯合應用也已被證明對WM患者安全有效[55]。一項針對骨髓瘤和WM患者的Ⅰb/Ⅱ期前瞻性研究對Oprozomib單藥進行了研究[56]。此外，免疫治療的巨大潛力也引起了全世界的關注。CAR-T細胞療法，一種新型的被動免疫療法于1989年首次被發現[57]，用于難治性血液系統惡性腫瘤的治療。通過體外基因轉移技術，T細胞可以在CAR靶向特異性抗原上表達，相較于傳統T細胞，CAR-T細胞的優勢是將T細胞武裝上CAR，結合特異性抗體識別的靶標，沒有抗原呈遞，從而打破了主要組織相容性復合體的限制[58]。

6 小 結

B-CLPDs是一組具有異質性臨床過程的不可治愈性疾病。近年來，B-CLPDs的治療方案一直在不斷改進，新藥的適應證也在不斷擴大。依魯替尼是耐受性良好的口服BTK抑制劑，在治療B-CLPDs中具有重要作用。依魯替尼發展迅速，現已被批準用于CLL患者或至少接受過一種治療的MCL患者以及WM患者。目前正在探討依魯替尼在多種B細胞惡性腫瘤中的單藥或聯合用藥。Venetoclax是一種高度選擇性的Bcl-2抑制劑，已被用于治療復發/難治性CLL及急性髓細胞性白血病。Venetoclax在單藥和聯合用藥中預后良好，因此新的適應證正在迅速擴大。Venetoclax治療潛力尚未得到開發，但PD-1/ PD-L1、CAR-T細胞療法等的出現使患者預后不斷改善，有望實現疾病的“治愈”。