過敏性紫癜性腎炎的治療進展

閆星域，夏運風

(重慶醫科大學附屬第一醫院腎臟內科，重慶400016)

過敏性紫癜性腎炎(henoch-sch?nlein purpura nephritis，HSPN)是臨床常見的繼發性腎臟疾病，主要病理改變為壞死性小血管炎，可累及皮膚、胃腸道、關節及腎臟等系統/器官[1]。以嚴重腎炎為表現的HSPN最終常進展至終末期腎病[2]。臨床上針對不同類型的HSPN患者應采用個體化的治療策略。目前主要根據中華醫學會兒科學分會腎臟學組指南，按照病理分級或臨床分型制訂治療方案[3]。按HSPN的臨床主要表現分為血尿型、蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性腎炎型、腎病綜合征型、急進性腎炎型和慢性腎炎型。病理分級標準為：Ⅰ級，腎小球輕微異常；Ⅱ級，單純系膜增生；Ⅲ級，系膜增生伴少數腎小球新月體形成和(或)節段性病變；Ⅳ級：病變同Ⅲ級，50%～75%的腎小球伴有腎小球新月體形成和(或)節段性病變；V級：病變同Ⅲ級，腎小球多數病變；Ⅵ級：膜增生性腎小球腎炎[3]。對病理分級Ⅱa級或孤立性微蛋白尿或合并尿隱血(+)的患兒常規使用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting anzyme inhibitior，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)，可減少蛋白尿，改善血尿、高血壓及水腫情況[4]，也能通過抑制腎素-血管緊張素系統降低腎小球濾過膜的通透性，保護腎臟功能[5]。對于病理分級Ⅱb、Ⅲa級或非腎病水平蛋白尿且治療效果差、持續存在蛋白尿的患兒，可使用糖皮質激素治療半年[3]。激素具有強大的抗炎作用，因此是目前HSPN治療的一線基礎用藥。對于病理分級Ⅲb、Ⅳ級或腎病水平蛋白尿、腎病綜合征、急性腎炎綜合征的患兒，傾向于激素聯合其他藥物的綜合療法[3]?，F就近年來HSPN的治療進展予以綜述。

1 免疫抑制劑藥物

免疫抑制劑聯合激素治療較單純使用激素對HSPN的療效和安全性均更具優勢，可顯著減少蛋白尿，升高血清白蛋白水平，且使用相對小劑量的、針對不同免疫靶點的多種藥物較單一用藥更有效，可最大限度地減少不良反應發生[6]。

1.1環磷酰胺(cytoxan，CTX) CTX沖擊療法是目前較成熟的治療方法，雖然糖皮質激素可以有效緩解腹痛、關節痛、水腫等癥狀，但在縮短疾病的病程、減少腎炎復發及進展等方面效果欠佳，因此建議在應用甲潑尼龍治療的基礎上加用CTX。Kawasaki等[7]將37例診斷為病理分級Ⅳb級以下的HSPN患者分為觀察組和對照組，對照組使用甲潑尼龍和尿激酶沖擊治療，觀察組額外加用CTX，觀察6個月后兩組患者臨床表現和實驗室數據間的差異，結果發現，觀察組平均尿蛋白水平顯著降低；對患兒進行的重復腎活檢結果發現，與對照組相比，觀察組的腎臟病理改變顯著改善，且所有患兒均無持續性腎病癥狀，證明CTX沖擊的綜合療法對重度HSPN有效，且可在一定程度上減輕腎臟病理變化。然而，一項針對260例成人HSPN患者的多中心回顧性研究，比較了單純激素治療(122例)和激素聯合CTX治療(35例)后6個月、12個月的療效差異，結果發現，患者腎小球濾過率、尿蛋白等指標均無顯著差異，因此對CTX的確切療效提出了質疑[8]。一項來自國內的隨機對照研究將58例HSPN患者分為對照組和觀察組，對照組按 1.6 mg/(kg·d)使用甲潑尼龍靜脈滴注，觀察組在此基礎上予以CTX 9 mg/kg靜脈滴注，每間隔15天用藥1次，持續6次后改為每6個月用藥1次，10次為1個療程，隨訪結果表明，觀察組治療的總有效率顯著高于對照組[9]，提示大劑量CTX沖擊治療對HSPN的療效確切。另一方面，長期使用糖皮質激素可能誘發或加重感染，并可出現骨質疏松等激素不良反應，加用CTX可總體降低不良反應發生率，而CTX主要不良反應為出血性膀胱炎、骨髓抑制等，治療中應嚴格把握潑尼龍的維持劑量，CTX的累積用藥劑量應控制在300 mg/kg以下[10]。

1.2霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) MMF可以抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶代謝的經典途徑，進而抑制B細胞和T細胞增殖，因此可抑制免疫及免疫介導的炎癥反應。由于MMF對嘌呤代謝的補救途徑無作用，故MMF對肝和骨髓功能無影響，不良反應相對較小。Ren等[11]將53例經腎穿刺活檢診斷為HSPN且有大量蛋白尿(>2.0 g/24 h)的患者，隨機分為MMF聯合小劑量激素組和大劑量激素對照組，隨訪6個月后，兩組患者的蛋白尿均顯著減少，緩解率差異無統計學意義(P=0.101)，長期隨訪28個月后結果同上；另外，觀察組不良反應發生率顯著低于對照組(P=0.031)，其中對照組有4例患者復發，觀察組無復發患者。由此可見，MMF用于HSPN患者可顯著減少蛋白尿，且治療后的緩解率與激素相當，不良反應較少，使用后不易復發。同樣，另一項回顧性研究將95例至少使用ACEI或ARB治療3個月后仍有中度蛋白尿(1.0～3.5 g/24 h)的HSPN患者隨機分為MMF聯合激素組、單純激素組和對照組3組，MMF聯合激素組和單純激素組患者繼續按原劑量服用ACEI或ARB，對照組患者也繼續服用ACEI或ARB，但劑量增加(1.73±0.58)倍，隨訪發現，MMF聯合激素組(33例)、單純激素組(31例)和對照組(31例)的緩解率在6個月時分別為72.7%、71.0%和48.4%，隨訪結束時緩解率分別為72.7%、64.5%和45.2%，表明MMF聯合激素治療與單用激素治療的短期療效相當，且MMF聯合激素組不良反應發生率較低，可見MMF聯合激素治療對于病理分級Ⅳ級以下的中度蛋白尿患者有較好的短期效果，且不良反應發生更少[12]。一項隨機對照研究將61例病理分型Ⅳ級以下的患者分為兩組，觀察組給予MMF聯合小劑量潑尼松治療，對照組使用最大劑量潑尼松治療，隨訪6個月，結果顯示，觀察組的短期有效緩解率為63.4%(26/41)，對照組為35.0%(7/20)，提示MMF聯合小劑量激素短期效果更好；隨訪至少12個月(平均23個月)后，觀察組的長期有效緩解率為68.3%(28/41)，對照組為60%(12/20)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，表明聯合MMF可減少激素使用的劑量并減少不良反應，提高患者的緩解率，尤其是短期效果顯著[13]。MMF可用于兒童、老人或因糖尿病無法耐受激素不良反應的患者，對激素依賴的患者也可以考慮使用[14]。

1.3環孢素A(cyclosporin A，CsA) CsA可抑制血清免疫球蛋白A的形成，從而減少相應免疫復合物的產生。難治性HSPN是CsA治療的適應證。陳英等[15]給予35例HSPN患兒口服CsA聯合激素治療，并對比治療前后血常規、尿常規、24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血總膽固醇、尿沉渣紅細胞計數以及血肌酐等指標，結果發現，治療1個月后各項臨床生化指標均顯著改善，完全緩解22例(62.86%)，緩解12例(34.28%)，總有效率為97.14%，提示CsA聯合激素可有效治療兒童HSPN，同時可減少蛋白尿并縮短病程，但應注意CsA的有效劑量及安全劑量范圍，其血中濃度以100～200 ng/mL為宜。劉華杰和黃文彥[16]研究顯示，CsA聯合激素治療難治性腎病有較好的療效，使用CsA可縮短蛋白尿緩解時間。Koskela等[17]報道了62例臨床診斷為HSPN的患者，其中20例使用CsA治療，另42例使用甲潑尼龍沖擊治療，平均隨訪時間為10.8年，結果發現，兩組治療的長期效果均較好，其中1例患者出現終末期腎病，1例患者出現腎功能降低[腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)]，均為采用甲潑尼龍沖擊治療的患者；6例患者(5例激素治療、1例CsA治療)腎小球濾過率為60～89 mL/(min·1.73 m2)；18例患者(13例激素治療、5例CsA治療)出現蛋白尿和(或)血尿，提示CsA對部分免疫抑制劑治療無效或抵抗的HSPN患者仍可能具有良好的療效，且不增加不良反應的發生率。作為一種腎毒性藥物，CsA在臨床上的不良反應主要為消化道癥狀和毛發增多，而不良反應的發生主要與用藥時間和劑量有關，因此在使用CsA時需要定期監測血藥濃度和腎功能[18]。

1.4其他免疫抑制劑

1.4.1硫唑嘌呤(azathioprine，AZA) AZA可通過調節T、B細胞的免疫功能治療多種自身免疫性疾病。Schinzel等[19]在一項回顧性研究中評估了178例HSPN患者，大部分患者在未靜脈注射糖皮質激素或免疫抑制劑的情況下獲得了良好的效果，盡管其中超過半數的患者使用口服糖皮質激素治療后出現了嚴重的皮膚或腸道癥狀，但13例使用AZA治療的患者6個月后蛋白尿、腎小球濾過率均顯著改善，表明AZA治療HSPN的短期療效較好。有報道指出，AZA 2 mg/(kg·d)+糖皮質激素1 mg/(kg·d)治療，可有效控制HSPN的長期癥狀，同時允許更早停用糖皮質激素，且無嚴重不良反應[20]。但該研究的樣本量較小，且患者癥狀較輕，因此AZA的確切療效還有待大樣本的前瞻性研究進一步證實。

1.4.2咪唑立賓 咪唑立賓同樣可以抑制T、B淋巴細胞的增殖并減少免疫反應，也可直接減少蛋白尿。有報道指出，咪唑立賓對于重癥HSPN有較好的效果，對于臨床表現為中度蛋白尿的HSPN患者，咪唑立賓的療效與潑尼龍聯合MMF相當[21]，且治療方案更加簡單經濟、不良反應少，但確切療效還有待更大樣本的多中心隨機對照研究進一步證實。

1.4.3來氟米特 來氟米特作為一種相對較新的免疫抑制劑，價格相對較低。臨床研究表明，來氟米特對繼發性腎病有良好的療效，可以改善合并大量蛋白尿的成人HSPN患者腎臟的預后[22]。來氟米特的常用劑量為50 mg/d，每日1次，連用3 d后改為20 mg/d，維持6個月[23]。他克莫司[24]和雷公藤多苷[25]也可能是治療HSPN的有效藥物，但目前還缺少可靠的循證醫學證據。利妥昔單抗是針對B細胞CD20抗原的單克隆抗體，目前僅有少數成年HSPN患者接受利妥昔單抗治療后得到緩解的報道[26]。但利妥昔單抗仍可作為嚴重和難治性HSPN的治療選擇[27]。

2 輔助藥物

因腎小球基膜電荷改變、血小板聚集、血漿膠體滲透壓降低等病理改變導致HSPN患兒的血液呈高凝狀態。雙嘧達莫和低分子肝素可減輕患者的高黏滯血癥、高凝狀態，早期應用可預防腎臟損害、減少并發癥、縮短病程，并預防復發，同時還可降低體內炎癥因子水平，尤其在過敏性紫癜尚未損傷腎臟功能之前使用可改善預后[28]。低分子肝素還具有一定的免疫活性，可調節補體水平，拮抗免疫細胞介導的遲發性變態反應[29]。常用治療劑量的雙嘧達莫為5～10 mg，分3次口服，連續10周[30]。低分子肝素以小劑量50 μg/(kg·d)或大劑量100 μg/(kg·d)兩種給藥方法為主，有研究通過對比兩種低分子肝素劑量治療后患者的D-二聚體、纖維蛋白原、凝血酶原時間等各項凝血變化，發現不同劑量均可改善臨床癥狀，而小劑量給藥引起皮疹、轉氨酶升高等不良反應的發生率相對較低[29]，安全性更好。

3 非藥物治療

3.1血液凈化 對于反復發作或重癥HSPN患者，有條件時可通過血漿置換、血液灌流、免疫吸附等血液凈化技術改善病情，其發揮作用的速度較藥物治療更快，可早期迅速緩解癥狀，對于病情反復、藥物治療無效的難治性HSPN患者可作為補充選擇[31]。劉娜等[32]對比了雙重血漿置換聯合甲潑尼龍沖擊治療+CTX與甲潑尼龍沖擊治療+CTX治療HSPN的效果，結果發現，使用血漿置換技術可顯著縮短HSPN達到臨床緩解的時間，且不增加不良反應發生率。另有研究比較血液灌流聯合激素與單用激素治療HSPN的效果，結果發現，與單用激素組相比，血液灌流聯合激素組急性期腹痛和關節痛的嚴重程度及持續時間均顯著改善，這種效果可以通過消除血液中的免疫介質實現[33]。故血液凈化治療可降低循環中免疫復合物和致病抗原，但不能完全替代藥物，臨床仍需要激素、免疫抑制劑治療，以減少HSPN病理免疫反應的持續發生。

3.2扁桃體切除 感染亦是引起HSPN的誘因之一。扁桃體作為淋巴器官會產生異常免疫復合物，反復發作的扁桃體炎可加速免疫球蛋白A介導的免疫復合物沉積，切除扁桃體可減輕蛋白尿、血尿，維持穩定的腎功能，有益于腎臟的長期存活。目前部分學者對手術持謹慎態度，臨床需掌握嚴格的適應證，對于扁桃體反復發炎的患者在常規治療后，如仍有蛋白尿、血尿者可考慮切除扁桃體，一般在局部炎癥控制后2～5周進行手術[34]。有病例報道，1例活動性復發HSPN患者接受了連續3 d類固醇脈沖治療和扁桃體切除術，6個月后，患者蛋白尿逐漸減少，且復查腎活檢病理表現顯著減輕[35]。扁桃體切除有利于腎臟損傷的恢復，而且可以減少復發[36]。但已發表的文獻多以病例報道為主，缺少大樣本隨機對照試驗，因此扁桃體切除的確切療效目前尚無定論[37]。

4 小 結

目前HSPN的治療主要取決于組織學和臨床的嚴重程度。當HSPN患兒的臨床分級與腎臟病理分級嚴重程度不一致時，病理分級可更準確地反映病變程度及預后。一項針對中國成年患者的隊列研究表明，將患者的蛋白尿降低至<0.4 g/d，同時控制高血壓，可使腎臟預后更好[38]。輕、中度HSPN患者可考慮ACEI和(或)ARB治療。而病理分級V級、Ⅵ級或急進性腎炎的患兒臨床表現嚴重、病程進展快，治療通常采用三聯或四聯療法，應接受糖皮質激素、免疫抑制劑、華法林和雙嘧達莫的聯合治療[39]。目前，有關HSPN治療的循證醫學證據還比較少，鑒于HSPN的發病率相對較低，更多大樣本、多中心的前瞻性研究尚待繼續開展。