老年癡呆病因學研究的最新進展

徐慶迎

天津市安寧醫院 300300

老年性癡呆在臨床上又被稱之為阿爾茨海默病，為退行性腦病，是臨床上最為常見的神經活動障礙性疾病，其主要特征表現為行為人格的改變以及智力障礙等，多發病于老年人群[1]。統計數據顯示近些年我國老年性癡呆患者的數量越來越多，約占世界老年性癡呆患者總數的1/4，嚴重影響人們的身體健康，被稱為影響老年人群身體健康的“第四大殺手”。因此研究老年癡呆的發病機制，對于老年癡呆的防治具有重要意義。

1 基因突變學說

老年癡呆基于患者是否具有家族史可以分為家族性老年癡呆和散發性老年癡呆[2]。在家族性老年癡呆中，淀粉樣前體蛋白以及早老素已經被現代醫學證明是主要的致病基因。對于散發性老年癡呆，其主要的致病基因包括載脂蛋白E基因、簇集蛋白基因、補體受體1基因以及磷脂結合網格蛋白裝配蛋白基因[3]。目前隨著人們對于老年癡呆遺傳學研究的不斷深入，膽固醇代謝基因、甾醇氧—酰基轉移酶基因以及血管緊張素轉化酶基因等一些新的相關基因位點被逐漸發現。近些年有研究表明微小RNA與老年癡呆的發病之間存在密切關系，微小RNA主要影響著老年癡呆基因的翻譯表達[4]。同時研究表明ApoE4 基因的出現頻率與老年癡呆的發病率之間具有正向相關關系，因此是導致老年癡呆發生的危險因子。SLC25A38 基因位于人體22號染色體上，是一種氨基酸載體，現代醫學研究表明SLC25A38 基因會影響神經元的退行以及神經細胞的凋亡，是線粒體正常工作的必須物質保障[5]。一旦SLC25A38 基因發生突變導致功能損失，將會直接影響腦內物質失衡，引發神經系統病變。

2 β淀粉樣蛋白學說

前體蛋白是人體內廣泛存在的一種跨膜蛋白，其可以通過外排以及內吞兩種不同的途徑進行切割分解，Aβ便是其切割加工所生成的產物。前體蛋白的外派主要是通過α-分泌酶進行介導，水解產物包括前體蛋白687和前體蛋白688氨基酸殘基間的肽鍵以及含有不完整Aβ片段的α-APPs[6]。相關研究表明α-APPs能夠有效抑制興奮性氨基酸毒性，進而對神經單元的存活起到保護作用。外排是在正常生理條件下前體蛋白進行分解的主要途徑。前體蛋白的內吞主要是由β-分泌酶以及γ-分泌酶進行介導，前體蛋白在這兩種酶的作用下會被切割生成大量的Aβ40和少量的Aβ37、Aβ38、Aβ39和Aβ42。其中Aβ42屬于不溶性多肽，在所有產物中最容易發生聚集，容易讓人生成老年斑。對于老年癡呆患者來說，其腦中前體蛋白主要是通過β-分泌酶以及γ-分泌酶進行降解，生成大量的Aβ片段，最終會促使Aβ寡聚體形成并發生沉積，釋放神經毒性，引發炎癥反應，導致患者腦內神經細胞的損傷以及死亡，引發患者的老年癡呆疾病[7]。

相關研究表明除了腦實質神經元以及膠質細胞可以產生Aβ外，血管內皮細胞以及其他細胞也可以生成Aβ。通過血腦屏障腦實質內外的Aβ可以進行交換。Aβ通過血腦屏障主要與多種蛋白受體具有密切關系。比如晚期糖基化終產物受體能夠促使血液中的Aβ成功通過血腦屏障進入腦實質中，然后在大腦中發生沉積。腦實質內的Aβ通過低密度脂蛋白受體被運輸到血管內皮細胞上，然后再通過三磷酸腺苷以及盒轉運蛋白將其從血管內皮細胞上轉運到血液中[8]。相關研究顯示老年癡呆患者腦血管內皮細胞中的三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G2具有表達升高的特點。如果Aβ跨膜轉運功能發生障礙，將會導致腦實質內Aβ的生成以及降解作用失衡，產生炎癥反應，最終引發老年癡呆。

前體蛋白在細胞內的內質網合成，由高爾基體對其進行修飾加工，然后將其運到細胞膜的表面。細胞膜表面的這部分前提蛋白絕大部分被α-分泌酶進行切割，其余部分基于胞質尾與銜接蛋白AP2相互作用，在網格蛋白介導作用下通過內吞被重新運回細胞內。運回細胞內的這部分前體蛋白一部分被重新運回到高爾基體進行修飾加工然后運往細胞膜表面，剩余部分則被運往溶酶體[9]。β-內分泌酶對于前體蛋白的切割作用主要發生在細胞內。所以前體蛋白是否被運回細胞內及在細胞內停留時間長短將直接決定了Aβ42的生成。在生理狀態下被運回細胞內的前體蛋白在囊泡分選蛋白-10作用下分選蛋白受體及逆膜運輸復合體，然后被運送到高爾基體。相關研究表明相比正常人老年癡呆患者體內的海馬區囊泡分選蛋白-35和囊泡分選蛋白-26含量明顯降低。相關動物實驗也表明囊泡分選蛋白-26含量降低將會引起小鼠Aβ表達增加以及海馬區突觸功能降低，損傷記憶功能。這些均表明逆膜運輸復合體與老年癡呆的發病之間具有密切的聯系。

3 Tau蛋白學說

老年癡呆病例改變的主要特征為老年斑的大量生成以及細胞內神經原纖維纏結的產生。神經原纖維纏結的主要成分為異常過度磷酸化的Tau 蛋白，異常過度磷酸化的Tau 蛋白的大量集聚與老年癡呆患者病情的進展具有正向相關關系，因此異常過度磷酸化的Tau 蛋白在細胞內的大量集聚是促使老年癡呆患者病情進一步發展的主要因素[8]。

Tau 蛋白屬于微管相關蛋白，其能夠與微管蛋白發生結合進而保持其穩定性，同時還可以促進微管蛋白的形成。Tau 蛋白發生異常磷酸化之后其與微管蛋白結合的能力會大幅下降，僅有原來的1/10，因此其難以保障微管的正常裝配功能。此外異常磷酸化的Tau 蛋白還會與具有正常生理功能的Tau蛋白之間發生競爭結合，在大量聚集之后會生成成對的螺旋絲，奪取微管上的相關蛋白，破壞微管系統，導致細胞發生死亡[10]。相關研究顯示老年癡呆患者腦中受累的神經元微管結構相比正常人被破壞明顯，正常軸突轉運受損，進而導致腦神經退行性病變的產生。現代醫學研究發現Tau蛋白存在的過度磷酸化位點通常位于N-末端、C-末端以及與微管結合重復的區域。同時研究發現C-Tau、P-Tau以及PHF-Tau這三種不同類型的Tau蛋白均可以用于老年癡呆患者的檢測，這三種不同類型的Tau蛋白代表了神經原纖維退化的不同階段，因此可以將其作為疾病進展的標志物。

此外Tau蛋白異常過度磷酸化與β-淀粉樣蛋白兩者之間可能存在某種密切聯系，Tau蛋白異常過度磷酸化以及細胞內神經原纖維纏結的形成對于Aβ 的沉積具有一定的促進作用，而Aβ的沉積可能會加重Tau蛋白異常過度磷酸化程度以及微管系統破壞程度，綜合加重老年癡呆患者的病情。

4 神經血管假說

早在20世紀便有學者提出動脈粥樣硬化可能是老年癡呆的發病機制。近些年隨著人們研究的不斷深入，越來越多的發現表明血管神經病變與老年癡呆之間具有共同的危險因素以及相同的易感基因。比如ApoE 等位基因既是心血管疾病的危險因子，同時也容易導致老年癡呆疾病的產生；同時低密度脂蛋白受體相關蛋白在Aβ生成以及腦內Aβ清除過程中具有重要作用；代謝紊亂也同樣不可忽視，相關研究表明高血清膽固醇濃度與老年癡呆發病率之間具有一定的相關性，老年斑內可以觀察到膽固醇聚集的現象[11]。在心腦血管疾病中高同型半胱氨酸血癥是獨立危險因素，近些年有研究顯示高同型半胱氨酸血癥也是老年癡呆發病的獨立危險因素，在老年癡呆發病過程中高同型半胱氨酸血癥可以提高海馬神經元對于神經毒物的敏感性，加速神經元的凋亡[12]。除上述這些因素外，現代醫學研究表明血小板活化、膽堿乙酰化酶活性降低、精氨酸加壓素的分泌異常以及腎素血管緊張素系統紊亂等導致動脈粥樣硬化的危險因素，在老年癡呆疾病進展過程中均有參與，但是關于具體的作用機制目前尚未形成明確的認識。

5 氧化應激學說

近年很多學者關于老年癡呆的氧化應激學說發病機制開展了大量研究，指出氧化應激在老年癡呆發病中具有重要作用，相比其他器官來說大腦更易受到氧化應激損傷[13]。神經元氧化產生的原因包括多個方面，比如線粒體功能障礙、Aβ蛋白產生及炎癥發生等。對于老年癡呆患者來說，其腦部各區神經元細胞中的色素氧化酶活性下降，自由基結合血漿中胡蘿卜素、維生素A和維生素E加快，導致腦組織中抗氧化物質含量下降，自由基介導Aβ對神經細胞產生損傷。在氧化應激導致老年癡呆發病的過程中Aβ導致自由基紊亂是主要環節之一。

6 細胞周期假說

在突出重構過程中需要神經元細胞從G0期進入G1期。對于正常人來說，基于正常的調控機制神經元細胞可以從G1期返回到G0期，但是對于老年癡呆患者來說由于其調控機制出現問題，導致神經元細胞只能通過DNA復制由G1期進入G2期，而不能由G2期或者G1期返回到G0期。神經元細胞在進入G2期之后將只能并病態形式在G2期進行長期停滯，并最終走向死亡[14]。在G2期長期病態形式停滯的過程中將會導致一系列病理作用，比如生成Aβ沉積等，導致老年癡呆的產生。

7 脂質代謝異常學說

相關研究已經證明血清中的高脂肪和高膽固醇均是老年癡呆疾病產生的獨立危險因素。高脂肪和高膽固醇會加速老年癡呆病情的進展，其作用機制主要為膽固醇會對α-分泌酶的活性進行有效抑制，同時提高β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，降低可溶性前體蛋白的產生，提高對前體蛋白的水解能力，進而促使大量Aβ的產生，同時膽固醇與Tau蛋白代謝之間還存在密切的關系[15]。因此老年癡呆防治中采用他汀類降脂藥物可以有效降低老年癡呆的發生概率，延緩老年癡呆的病情進展。但是需要注意雖

然膽固醇可以加速老年癡呆病情的進展，但是他對于維護神經元的生理狀態也具有重要作用，有助于軸突和樹突分支的形成。

基于上述分析，可以看到老年癡呆的發病機制目前已經形成了多種學說，但是目前在學術界尚未形成統一的認識。由于老年癡呆發病機制非常復雜，涉及多條分子信號通絡，而且不同發病機制之間往往存在相互關系，增加了研究的難度。就目前來說，關于老年癡呆的發病機制研究以及防治研究依然任務艱巨。