趨化因子CXCL16與冠狀動脈粥樣硬化的研究進展

1 CXCL16的概述

趨化因子是由多種細胞分泌的小分子可溶蛋白質，起初因能夠使細胞趨化性運動而被人們發現[2]。趨化因子系統十分復雜，涵蓋超過50個配體與25個受體[3]，主要分為4個亞家族：CXC、CC、C、CXC3C[4]。

1.1 CXCL16的結構、分布及功能 CXCL16具有4個結構域：趨化因子功能結構域、疏水性跨膜區、短脂質尾序列以及間隔區。間隔區富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸，這是黏蛋白結構域的標志。CXCL16被分解素樣金屬蛋白酶(ADAM)10或ADAM17切割后，形成可溶型CXCL16(sol-CXCL16)[5]。sol-CXCL16能夠分泌化學性物質發揮誘導作用，促使T細胞與自然殺傷T(NKT)細胞等向炎癥損傷部位遷移[6]。

CXCL16主要在巨噬細胞、B細胞、樹突狀細胞、角質形成細胞以及內皮細胞中表達[5]。CXCL16是受體CXCR6的唯一配體，具有趨化因子、黏附分子以及清道夫受體的功能，能夠調節炎癥、組織損傷和纖維化[7]。CXCL16作為磷脂酰絲氨酸(PS)和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的清道夫受體，有助于細胞對細菌的吞噬[5]。

1.2 CXCL16的受體 CXCR6是典型的七跨膜蛋白[5]，主要在T細胞、B細胞、NKT細胞以及樹突狀細胞中表達[8]，可以與CXCL16專一性結合，接受CXCL16的趨化指令，促使免疫細胞向炎癥損傷部位遷移[9]。

2 CXCL16的調控因素

Lehrke M等[10]選取了6名志愿者作為研究對象，靜脈注射內毒素3ng/kg，24h后采集血液樣品，并通過酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢測CXCL16水平。結果表明，內毒素血癥能夠誘導CXCL16的表達。W?gs?ter D等[11]將主動脈平滑肌細胞置于培養基中培養，待細胞發生接觸抑制后，將其與脂多糖(LPS，100ng/ml)孵育6、24、48、72和96h，并通過ELISA檢測CXCL16水平。結果表明，LPS使CXCL16水平增加了2倍，證實LPS能夠誘導CXCL16的表達。Tenger C等[12]以7周齡雄性重癥聯合免疫缺陷(SCID)合并載脂蛋白E基因缺陷(apoE-/-)的小鼠為實驗對象，隨機分為對照組與實驗組，對照組腹腔注射用磷酸緩沖液與牛血清蛋白組成的緩沖液(PBS-BSA溶液)，實驗組腹腔注射白細胞介素-18溶液(IL-18溶液，使用PBS-BSA溶液稀釋)，每周3次，持續7周，在14周齡時實施安樂死并分析AS病變情況。結果表明，在缺乏T細胞的情況下，IL-18仍然能夠加速AS的發展，誘導CXCL16的表達。

3 CXCL16對AS的雙重作用

作為清道夫受體家族成員，CXCL16能夠適當地將有害物質從血管壁清除，起到抗AS的作用。但巨噬細胞同樣能夠借助其細胞表面的CXCL16，不斷攝取ox-LDL，導致泡沫細胞的形成以及AS早期病變。

3.1 CXCL16對AS的抑制作用 Aslanian AM等[13]選取了CXCL16缺陷(CXCL16-/-)小鼠為研究對象，進行大量實驗研究后發現CXCL16在體內介導的清道夫受體活性具有AS保護作用。

3.2 CXCL16對AS的促進作用 Minami M等[14]發現CXCL16在頸動脈內膜切除術(21例)以及定向冠狀動脈內斑塊切除術(11例)的手術標本中高度表達，推測CXCL16可能參與體內巨噬細胞對ox-LDL攝取過程與隨后泡沫細胞的轉化過程，在AS病變形成中起重要誘導作用。

4 CXCL16與斑塊穩定性

斑塊的穩定性與CAS的發展密切相關，不穩定的斑塊容易發生破裂，導致疾病的進一步惡化。因此，治療CAS的同時應預防斑塊的破裂[1]。

4.1 CXCL16影響斑塊穩定性的可能機制程紅等[15]選取了96例CHD患者為研究對象，分為正常對照組(冠狀動脈造影陰性)、ACS組以及SAP組，于入院24h內抽取外周靜脈血，采用ELSIA檢測CXCL16、基質金屬蛋白酶(MMP)以及核因子-κB(NF-κB)水平，根據檢測所得結果進行相關性分析。在該結果顯示，ACS組與SAP組的CXCL16、MMP以及NF-κB水平明顯高于正常對照組，推測CXCL16可能通過NF-κB調節MMP水平進而影響斑塊的穩定性，介導冠心病的發生與發展。

4.2 CXCL16的斑塊穩定作用 Mitsuoka H等[16]以17例ACS患者以及89例非ACS患者為研究對象，通過ELSIA檢測CXCL16水平并進行多因素回歸分析。結果顯示，ACS患者CXCL16水平明顯低于非ACS患者，肌鈣蛋白T、高敏C-反應蛋白(hsCRP)等與CXCL16水平不相關，CXCL16可能具有穩定斑塊的作用。

4.3 CXCL16的斑塊去穩定作用詹莉[17]選取了90例以胸痛為主要癥狀的患者為研究對象，分為對照組(狹窄程度<20%)、ACS組以及SAP組，于入院24h內抽取外周靜脈血，通過ELISA檢測CXCL16水平，根據檢測所得結果進行相關性分析。結果表明，ACS組CXCL16水平最高，SAP組次之，推測CXCL16不利于斑塊穩定性的維持，對CAS有一定促進作用。

5 CXCL16與CAS及其并發癥

5.1 CXCL16與CHD Xing J等[18]選取了80例CHD患者(CHD組)和50例健康受試者(對照組)為研究對象，通過計算機斷層掃描(CT)和冠狀動脈造影檢測斑塊的存在，通過冠脈狹窄程度積分(Gensini法)評估CHD組的疾病嚴重程度，通過ELISA檢測各組血清CXCL16和TNF-α水平，以探討CXCL16、TNF-α與CHD嚴重程度之間的相關性。結果顯示，CHD組血清CXCL16和TNF-α水平顯著高于對照組。CHD組斑塊患者血清CXCL16水平明顯高于CADH組無斑塊患者，但兩組患者血清TNF-α水平無顯著差異。CXCL16水平與疾病嚴重程度呈顯著正相關，但TNF-α水平與疾病嚴重程度之間無顯著相關性。

5.2 CXCL16與ACS 諸葛欣等[19]選取了204例老年男性為研究對象，分為對照組、SAP組和ACS組，并對血清CXCL16和各項生化指標進行檢測分析，以探究CXCL16水平與ACS嚴重程度的相關性。結果顯示，ACS組CXCL16水平明顯高于對照組和SAP組，CXCL16水平與ACS嚴重程度相關。

5.3 CXCL16與慢性心力衰竭(CHF) 王宇亮等[20]選取了96例CHF患者(心衰組)和同期入院的96例健康者(對照組)為研究對象，并按照紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級將心衰組分為Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級，在患者入院后，收集指標數據，同時通過ELISA檢測CXCL16水平，根據所得數據對CXCL16水平與CHF的關系進行研究分析。結果顯示，心衰組CXCL16水平明顯高于對照組，且與心功能分級成正相關，推測CXCL16可能參與CHF的發生和發展。

6 CXCL16基因多態性

CXCL16作為CAS的潛在生物標志物，其基因多態性與冠狀動脈狹窄的嚴重程度、冠狀動脈疾病(CAD)的發病風險等密切相關。

6.1 CXCL16基因多態性與CAD Huang M等[21]選取了1 176例冠狀動脈疾病患者與850例正常受試者為研究對象，探索了CXCL16基因中常見的5個單核苷酸多態性(SNPs)位點與我國漢族人群冠狀動脈疾病發病風險的關系。結果顯示，rs225033、rs2304973、rs2277680以及rs2277680的分布在冠狀動脈疾病患者與正常受試者間并無明顯差異，而rs3744700的基因型頻率以及等位基因頻率差異明顯，推測rs3744700與我國漢族人群冠狀動脈疾病的發病獨立相關，可能對冠狀動脈疾病的發展有促進作用。

6.2 CXCL16基因多態性與冠狀動脈狹窄 Lundberg GA等[22]對CXCL16的第四外顯子的基因多態性位點(181Ala/Val)與冠狀動脈狹窄嚴重程度之間的關系進行研究后發現，V等位基因的出現頻率與冠狀動脈狹窄嚴重程度正相關，推測CXCL16參與CAS進程并促進冠狀動脈狹窄。

6.3 CXCL16基因多態性與CHD Tian J等[23]以90例CHD患者(病例組)與80例對照受試者(對照組)為研究對象，探討了PPARG、AGTR1、CXCL16以及LGALS2的基因—基因相互作用，并進一步研究基因多態性與CHD之間的關系。結果表明，病例組與對照組的基因型以及等位基因分布均有顯著性差異，PPARG rs1152002，AGTR1 rs5186，CXCL16 rs3744700和LGALS2 rs7291467多態性可能與CHD的發展密切相關，并且這些易感基因之間存在相互作用。

6.4 CXCL16基因多態性與心肌梗死(MI) Xu S等[24]以275例MI患者以及670例對照受試者為研究對象，對CXCL16基因中的4個標簽單核苷酸多態性(tagSNPs)位點進行基因分型，以探討CXCL16基因多態性對個體MI易感性的影響。多因素邏輯回歸分析結果顯示，rs1050998的C等位基因和CC基因型與MI風險增加有關，rs8123的C等位基因與MI風險降低有關，其他兩個tagSNPs(rs2304973以及rs3744700)則與MI沒有顯著影響。

7 展望

CXCL16集趨化因子、黏附分子以及清道夫受體三大功能于一體，在腎臟和心血管疾病中起重要作用[5]，但其在CAS中的作用及機制尚不明確，關于該方面的報道亦較少。因此，針對CXCL16在CAS中相關作用及機制的深入研究，為防治CAS提供了新的方向，具有無限的研究價值。