急性腦梗死患者靜脈溶栓治療進展

閆穎莉

天津市武清區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 301700

急性腦梗死主要是由于腦部血液供應(yīng)突然中斷或瞬間降低后造成腦組織受損、壞死。臨床認為急性腦梗死的主要發(fā)病原因為供應(yīng)腦部血液的動脈發(fā)生了粥樣硬化改變及血栓形成，導(dǎo)致動脈管腔逐漸狹窄，最終可完全閉塞，造成腦組織局部區(qū)域急性腦供應(yīng)血液缺乏而發(fā)病[1-2]。患者發(fā)病后還會由于各種炎性因子相互作用進一步加重了對神經(jīng)功能的損傷，繼而造成患者發(fā)生腦水腫，若未進行及時有效的治療，患者死亡的概率將大幅提升，而幸存的患者也極易出現(xiàn)喪失活動能力、生活無法自理的狀況，對患者的身心健康及生命安全造成了嚴重威脅[3]。有研究表明，若及時對急性腦梗死患者進行治療，盡快將血管疏通，可恢復(fù)患者大部分的神經(jīng)細胞，從而使患者脫離危險。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，靜脈溶栓已成為發(fā)病時間窗合適的急性腦梗死患者的最佳救治方法，不僅具有與傳統(tǒng)治療方法大致相同的治療效果，還可在較短的時間內(nèi)對患者腦部血液循環(huán)系統(tǒng)進行重新構(gòu)建，疏通血管，恢復(fù)腦血流的灌注狀態(tài)，挽救腦部缺血半暗帶，從而降低患者的腦功能及神經(jīng)功能受損程度，提高患者的預(yù)后狀況[4]。現(xiàn)主要對靜脈溶栓治療急性腦梗死的方法進行綜述，旨在為臨床治療提供可靠的科學(xué)依據(jù)。

1 靜脈溶栓

1.1 靜脈溶栓發(fā)展歷程及優(yōu)缺點 1985年Justin Zivin研究顯示溶栓治療對于腦梗死患者是有益的，同一時期多位學(xué)者也都通過動物實驗驗證了靜脈溶栓對于動脈血流的恢復(fù)的有效性和安全性。為此在1996年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了急性卒中的溶栓治療[5]。臨床將溶栓治療方式分為3種，主要包括靜脈溶栓、動脈溶栓及動靜脈聯(lián)合溶栓，其中靜脈溶栓是國內(nèi)外應(yīng)用廣泛的溶栓方式，其具備以下幾個優(yōu)點：(1)能夠在腦梗死患者的急性發(fā)作期發(fā)揮作用，不僅提高了治療效果還能避免超過治療時間窗。(2)治療過程中給藥迅速，可大幅度縮短救治時間。(3)操作簡單、費用低廉，對患者的身體創(chuàng)傷較小，患者及其家屬易于接受。雖其具備其他治療方法不擁有的優(yōu)勢，但靜脈溶栓治療也有一定的缺點，如大腦中動脈及頸內(nèi)動脈主干閉塞患者在治療過程中的腦部局部區(qū)域的藥物濃度達不到理想狀態(tài)，導(dǎo)致治療效果降低，血管疏通狀況不佳，并且靜脈溶栓治療是全身性給藥，用藥劑量較高，患者出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)的概率會有所升高。

1.2 治療依據(jù) 中心缺血區(qū)域及周圍缺血半暗帶構(gòu)成了急性腦梗死區(qū)域，其中中心缺血區(qū)域由于腦組織血流量急劇減少，神經(jīng)細胞膜及細胞能量代謝衰竭而造成腦功能發(fā)生不可逆性損傷，但周圍缺血半暗帶的腦組織中尚存在少量血流量或周圍側(cè)支循環(huán)會得到少量的血液供應(yīng)，其中大量的神經(jīng)元細胞仍處于存活狀態(tài)，腦功能僅存在較低程度的功能障礙，若在較短的時間內(nèi)恢復(fù)血液供應(yīng)，輕微受損的神經(jīng)元細胞及腦代謝功能能夠逐漸恢復(fù)正常，從而降低了患者的腦功能及神經(jīng)功能受損程度[6]。因此，在對急性腦梗死患者的早期溶栓治療中，盡早恢復(fù)缺氧、缺血組織的血液供應(yīng)，挽救缺血半暗帶對提高患者的生存率具有重要意義，其目前也是對急性腦梗死患者進行早期救治的最重要的有效治療方法。

1.3 治療時間窗 臨床認為急性腦梗死患者的周圍缺血半暗帶區(qū)域中的神經(jīng)元細胞及腦代謝功能能夠通過側(cè)支循環(huán)的少量血液供應(yīng)或殘留血液而保持一段時間的活性，但僅僅能維持一段時間，具有較高的局限性，大多數(shù)學(xué)者認為溶栓治療的最佳時間段為4.5～6h內(nèi)。但有研究發(fā)現(xiàn)患者在急性腦梗死發(fā)生后3～4.5h的時間窗內(nèi)接受溶栓治療的有效性和安全性較好，而超過4.5h后，患者神經(jīng)功能恢復(fù)的可能性會逐漸降低[7]。同時有一項研究匯總了NIND研究、ECASS研究和90年代歐洲開展的第三次國際卒中研究(IST-3)的Meta分析顯示，在急性腦梗死發(fā)生后的4.5h內(nèi)，溶栓治療的獲益大于風險，表明了溶栓治療是發(fā)病時間窗合適的急性腦梗死患者的有效方法。然而急性腦梗死發(fā)作超過6h后的溶栓治療也很重要，患者在經(jīng)電子計算機斷層掃描和核磁共振成像檢查后，靜溶栓治療的時間可延長至3～9h，且臨床治療效果較理想[8]。

1.4 適應(yīng)證及禁忌證 目前臨床對靜脈溶栓治療的適應(yīng)證及禁忌證尚無統(tǒng)一結(jié)論，依據(jù)相關(guān)診治指南提供臨床參考標準：適應(yīng)證：(1)年齡18～80歲；(2)發(fā)病4.5h以內(nèi)；(3)腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1h，且比較嚴重；(4)腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；(5)患者或家屬簽署知情同意書[9]。禁忌證：(1)具有顱內(nèi)出血史，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，近3個月有頭顱外傷史，近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血，近2周內(nèi)進行過大的外科手術(shù)，近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；(2)近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征；(3)嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者；(4)體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷(骨折)的證據(jù)；(5)已口服抗凝藥，且國際標準化比率(INR)>1.5；(6)48h內(nèi)接受過肝素治療；(7)血小板計數(shù)≤100×109/L；(8)血糖<2.7mmol/L；(9)收縮壓>180mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓>100mmHg；(10)妊娠期女性。

1.5 并發(fā)癥 靜脈溶栓治療能夠有效疏通急性腦梗死的梗阻血管，使腦組織的血液循環(huán)系統(tǒng)恢復(fù)正常，減少腦組織壞死的面積，從而減輕神經(jīng)功能損傷。但哪一種方式的溶栓治療后均會產(chǎn)生不同程度的并發(fā)癥現(xiàn)象，包括出血、血管再閉塞及再灌注損傷，其中出血是最主要的并發(fā)癥，發(fā)生率在10%～30%，但很少會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀；并且當缺氧缺血區(qū)域恢復(fù)血液灌注后，其產(chǎn)生的大量自由基及過氧化物脂質(zhì)會進一步損害腦組織，從而造成患者發(fā)生再灌注損傷；患者接受溶栓治療后發(fā)生血管再閉塞的概率為10%～20%，主要是由于溶栓治療后，遺留血栓組織會起到促凝作用，導(dǎo)致血管始終保持在高凝狀態(tài)，最終造成血管再閉塞[10]。

2 靜脈溶栓藥物

溶栓藥物不能直接對血栓起到溶解效果，而能促使纖維蛋白溶解，繼而對血栓起到溶解效果的一種藥物[11]。纖溶系統(tǒng)構(gòu)成主要包括纖溶酶原、纖溶酶、激活酶原和抑制物，其中溶栓酶是促進蛋白溶解劑或纖溶酶原的直接激活劑，其能在纖溶系統(tǒng)各個環(huán)節(jié)中直接或間接地發(fā)揮作用。體內(nèi)纖維蛋白溶解過程是一系列蛋白酶催化的連鎖反應(yīng)：在第一階段中，血漿或組織中存在的激活劑會活化，繼而轉(zhuǎn)化為纖溶酶原激活劑；第二階段中，纖溶酶原會轉(zhuǎn)化為纖溶酶，最終將纖維蛋白或纖維蛋白原進行分解。

2.1 尿激酶 溶栓藥物到目前約有幾十年的發(fā)展歷程，臨床現(xiàn)已有三代溶栓藥物。第一代溶栓藥物主要為鏈激酶和尿激酶，但患者接受治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)及出血的現(xiàn)象較多，其中尿激酶目前臨床已不采用[12]。尿激酶早期在臨床應(yīng)用廣泛，并且普遍認為6h以內(nèi)是采用尿激酶藥物進行靜脈溶栓治療的時間窗，但劑量選擇還存在不同的爭議性。高宏章等[13]學(xué)者的研究選取了60例接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，并根據(jù)不同劑量分為低劑量組(20例，100萬U)、中等劑量組(20例，120萬U)和高劑量組(20例，150萬U)，結(jié)果顯示高劑量組和中等劑量組患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、RANKIN量表(mRS)及Barthel指數(shù)(BI)量表評分均高于低劑量組，但高劑量組出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率為15.00%，明顯高于低劑量組的5.00%及中等劑量組的5.00%。

2.2 組織型纖溶酶原激活劑 組織型纖溶酶原激活劑和重組組織型纖溶酶原激活劑屬第二代溶栓藥物，具有纖維蛋白選擇性。但重組組織型纖溶酶原激活劑只能輕微影響患者全身的纖溶系統(tǒng)，因此其在臨床應(yīng)用中較組織型纖溶酶原激活劑相比更廣泛[14]。劉錦峰等[15]學(xué)者的研究選取了56例靜脈溶栓治療適應(yīng)證的急性腦梗死患者，依據(jù)重組組織型纖溶酶原激活劑的用藥劑量分成小劑量組(44例，0.6mg/kg)和標準劑量組(12例，0.9mg/kg)，結(jié)果表明標準劑量組的治愈率為100%，小劑量組治愈率為95.45%，說明采用重組組織型纖溶酶原激活劑進行靜脈溶栓治療的治療效果較好，且安全性較高，同時有較多的研究與其本研究結(jié)果相一致。

2.3 替奈普酶、去氨普酶、瑞替普酶 第三代溶栓藥物是基于前兩代溶栓藥物的基礎(chǔ)上進行改進而得到的，主要包括替奈普酶、去氨普酶、瑞替普酶。其中瑞替普酶是第三代溶栓藥物中的代表，其是一種蛋白質(zhì)修飾藥物，為重組人組織型纖維蛋白溶解酶原激活劑缺失變異體，具有半衰期長、溶栓作用強、副作用小等優(yōu)點，受到心腦血管病專家的重視[16-17]。高峰等[18]學(xué)者的研究選取了70例急性腦梗死患者，按照治療方法的不同分為尿激酶組(35例)和瑞替普酶組(35例)，結(jié)果表明治療后瑞替普酶組的治療效果顯著較尿激酶組高，且出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)的概率較尿激酶組低，說明了瑞替普酶靜脈溶栓治療腦梗死的有效性及安全性。

3 結(jié)語

隨著醫(yī)療科學(xué)的發(fā)展，早期靜脈溶栓治療能夠有效改善急性腦梗死患者的病情狀況，延長生存時間，且治療后的不良反應(yīng)較少，提高預(yù)后狀況。