胰島素抵抗相關的皮膚病

黃艷平，竇林燕，田華，呂新翔，韓建文，孫志強

(1.內蒙古醫科大學附屬醫院皮膚科，呼和浩特 010010；2.聊城市人民醫院皮膚科，山東 聊城 252000)

皮膚是人體最大的器官，被覆于體表，是最容易受環境變化影響的器官，體表皮膚的變化可在一定程度上反映機體狀態。某些皮膚病經常作為機體潛在疾病的標志[1]。許多機體疾病可表現出皮膚癥狀，有些甚至以皮膚表現為首發癥狀。最常見的與皮膚表現相關的機體疾病有糖尿病、炎癥性腸病、紅斑狼瘡、系統性硬化和腫瘤等，可表現為血管炎、壞疽性膿皮病、雷諾現象、皮膚轉移癌等[1-5]。但很少有關于糖尿病胰島素抵抗(insulin resistance，IR)與皮膚病關系的論述。

IR是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性地分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。這種高胰島素血癥導致脂肪生成加速、性激素結合球蛋白水平降低、黃體生成素和卵泡刺激素水平升高，最終導致卵巢雄激素的分泌增加。高雄激素相關的皮膚病主要包括多毛癥、雄激素性脫發(androgenetic alopecia，AGA)、脂溢性皮炎、痤瘡，嚴重時可出現男性化，而最常見的高雄激素相關性疾病為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)。胰島素在維持皮膚穩態的過程中起著重要作用，但胰島素信號的確切功能仍不明確。在機體健康情況下，胰島素對角質形成細胞增殖與分化平衡的調節是表皮結構形成的先決條件。在慢性炎癥情況下(如銀屑病)，高水平的促炎細胞因子誘導IR，不僅可阻斷角質形成細胞的分化成熟，還可促進基底層細胞的增殖[6]。現就IR相關的皮膚病予以綜述，以期為臨床相關疾病的診斷提供幫助。

1 與IR密切相關的皮膚病

1.1黑棘皮病 黑棘皮病是肥胖和IR/高胰島素血癥最常見的皮膚病表現之一。高水平胰島素刺激胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)受體，進而促進角質形成細胞增殖。IGF結合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)可調節IGF-1的活性，使IGF-1半衰期延長，促進IGF向靶組織的運輸，并可調節具有代謝活性的游離IGF-1水平。在高胰島素血癥肥胖人群中，IGFBP-1和IGFBP-2均降低，導致血漿游離IGF-1水平升高，進而促進了細胞的生長和分化[7]。IGF-1在顆粒層細胞和真皮成纖維細胞中表達，而在基底層細胞中不表達。黑棘皮病時，胰島素誘導的IGFBP-1和IGFBP-2系統性減少可提高局部游離IGF-1水平，從而促進角化過度和乳頭瘤樣增生，表現為對稱性、天鵝絨樣、色素沉著性斑塊，可能發生在身體任何部位，最常見于腋下、腹股溝和頸部，也可見于肘部、指關節和面部。黑棘皮病色素沉著繼發于棘層肥厚和表皮乳頭瘤樣增生，而非黑素細胞[8]。現有多種黑棘皮病的分類方法，Curth[9]將黑棘皮病分為良性型(肥胖相關型、遺傳性型和內分泌型)和惡性型(與腫瘤相關)；Schwartz[10]將黑棘皮病分為良性黑棘皮病、惡性黑棘皮病、肥胖性黑棘皮病、藥物性黑棘皮病、肢端黑棘皮病、單側性黑棘皮病、混合型和癥狀性黑棘皮病。

目前，黑棘皮病的治療主要包括局部治療和口服治療等，其中局部維A酸(他扎羅汀)被認為是一線治療，其他局部治療方法還包括外用卡泊三醇、尿素、水楊酸、防曬霜、手術切除等；而口服維A酸(異維A酸、阿維A)是黑棘皮病的有效系統治療方法，可通過調節角質形成細胞的增殖和分化達到治療目的。二甲雙胍和羅格列酮能很好地改善IR，通過增加細胞胰島素受體數目提高機體對胰島素的敏感性、增加葡萄糖的利用率，抑制肝臟內的糖異生，降低高胰島素血癥，進而減少葡萄糖的產生。此外，減肥(低熱量飲食、增加活動量)可改善IR狀態，減輕皮膚病的嚴重程度[11]。

1.2痤瘡 痤瘡是一種由毛囊口角化過度與皮脂腺過度分泌導致的毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥，以青春期和女性患者居多，常發生于面部、肩背部和胸部，常見皮損包括非炎癥性開放性粉刺(黑頭粉刺)或閉合性粉刺(白頭粉刺)到炎癥性的丘疹、膿皰或結節。痤瘡被認為是一種發生于青春期的自限性疾病，但其可能是許多系統性疾病或綜合征的臨床表現之一，常與IR有關[12]，如脂溢-痤瘡-多毛-雄激素源性脫發綜合征、PCOS和耐胰島素A型綜合征又稱為高雄激素耐胰島素-黑棘皮綜合征，可能均需要評估機體代謝和激素水平以及使用胰島素增敏藥物。

在臨床上，IR和痤瘡均與PCOS相關。PCOS通常表現為高雄激素血癥、經期改變、繼發性閉經、不育、肥胖和多囊卵巢，約70%的PCOS患者合并痤瘡，且19%～37%的中重度痤瘡患者患有PCOS，特別對于成年后起病或病程較長并持續至成年、常規治療無效的女性痤瘡患者，應警惕PCOS的可能[13-14]。

PCOS患者存在雄激素和雌激素代謝及雄激素分泌調控異常，與IR和高胰島素血癥有關[15]。胰島素能刺激雄激素合成，使皮脂生成增加，是公認的與痤瘡嚴重程度相關的因素[16]。高皮脂微環境可能促進痤瘡丙酸桿菌和糠秕馬拉色菌的過度增殖，導致毛囊皮脂腺炎癥。有證據表明，低糖飲食可減小皮脂腺的大小并降低炎癥介質白細胞介素-8的表達，可減緩痤瘡和皮脂生成的臨床進程并降低其嚴重強度[17]。可見，痤瘡病情可隨機體代謝過程發展，因此不應只進行痤瘡的單純治療，而應該通過飲食和代謝干預來預防肥胖、糖尿病、腫瘤等嚴重疾病的發生。

1.3銀屑病 銀屑病是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，以尋常型銀屑病最常見，約占90%[18]，表現為境界清楚的鱗屑性紅色丘疹或斑塊，呈對稱分布，好發于肘膝關節、腰骶和頭皮；其他類型的銀屑病有紅皮病型銀屑病、膿皰型銀屑病以及關節病型銀屑病，具體發病機制尚不清楚。研究發現，銀屑病患者的心血管和代謝性疾病(包括糖尿病和代謝綜合征)的患病風險很高，且超重和肥胖是銀屑病的危險和加重因素[19]。

銀屑病與代謝性疾病(肥胖、代謝綜合征等)存在密切聯系，脂肪組織過量和IR是銀屑病與代謝性疾病發病機制(慢性炎癥)中的關鍵連接點。脂肪組織被認為是天然免疫系統的組成部分，脂肪細胞因子是脂肪組織分泌的活性因子，在IR和銀屑病的發病機制中起重要作用[20]，如瘦素和脂聯素等脂肪細胞因子(可以通過調節胰島素信號以及參與葡萄糖和脂類代謝分子調節和影響胰島素的敏感性)在銀屑病和肥胖癥中的表達均下調，提示銀屑病與IR存在共同發病機制(血漿脂聯素在肥胖、銀屑病、IR和2型糖尿病中表達減少)[21]。此外，上述脂肪細胞因子還可具有多種免疫功能(細胞因子生成、T細胞分化等)，可在銀屑病的病理生理過程中發揮積極作用，體現了免疫學和代謝改變的密切聯系，并將銀屑病與IR聯系起來[22]。銀屑病與IR密切相關還與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)有關。TNF-α是銀屑病發病的主要因素之一，故TNF-α拮抗劑治療銀屑病有效。同時，TNF-α還能通過作用于脂肪細胞和肌肉細胞引起胰島素信號缺陷，通過抑制胰島素受體的酪氨酸激酶活性而削弱胰島素信號轉導，并抑制脂肪細胞分泌脂聯素(一種抗炎分子)，進而調節胰島素敏感性[23]。相關文獻表明，銀屑病患者(包括或不包括關節病型銀屑病)更易罹患肥胖相關并發癥，如代謝綜合征、血脂異常、糖尿病和(或)IR[24-25]。Pereira等[26]發現，銀屑病與IR具有顯著相關性。比較斑塊型銀屑病與非斑塊型銀屑病的研究提示，改變生活方式是銀屑病治療的必要方式，在藥物治療的同時，還需要調整飲食和運動；此外，與健康對照組相比，銀屑病患者的胰島素敏感性明顯降低，血清胰島素水平和IR程度與銀屑病的嚴重程度呈顯著正相關[27]。一項前瞻性研究顯示，銀屑病女性患者的PCOS患病率高于非銀屑病女性[47.05%(24/51)比11.76%(12/102)]，并認為合并PCOS的銀屑病女性患者罹患IR、高胰島素血癥以及血脂異常的可能性更大，且皮損狀況較單純銀屑病患者更嚴重[28]。IR是銀屑病發展的重要機制，不僅可引發心血管并發癥，還可影響皮膚表型。

2 可能與IR相關的皮膚病

2.1AGA 在遺傳易感個體中，由雄激素誘導的遺傳性脫發稱為 AGA。AGA受家族史和遺傳因素的影響，但具體機制尚不清楚。雄激素可導致毛發生長期縮短，毛囊變小，導致富含色素的終毛生成受到抑制。毛發稀疏一般以額、頂部更明顯。男性AGA患者早期表現為前額和雙鬢發際線后移，并向頭頂部延伸，雙鬢頭發逐漸稀疏變細，額部發際向后退縮，頭頂部毛發逐漸開始脫落。但一般情況下，女性患者癥狀較輕，多為頭頂部毛發變稀疏，但前額發際線并不隨時間后移，脫發處皮膚光滑，可見纖細毳毛，多無自覺癥狀。盡管胰島素在調節皮膚雄激素代謝和毛發生長周期中起著重要作用，但IR與AGA的關系尚不明確，其可能與衰老相關，而與AGA無關。但胰島素敏感性降低對毛囊變小、雄激素代謝和毛發生長周期的調節作用可能與男性型禿發相關[29]。IR在AGA疾病進程中的作用還有待進一步的研究，目前建議評估早發型AGA病例的代謝綜合征和IR，以早期發現和控制心血管危險因素[30]。

2.2化膿性汗腺炎 化膿性汗腺炎又稱反常性痤瘡，是一種慢性毛囊閉塞性皮膚病，累及毛囊皮脂腺單位，以反復膿腫、竇道和嚴重條索狀瘢痕為特征，主要累及含頂泌汗腺的皮膚，但并不完全累及。化膿性汗腺炎的病因尚不清楚，好發于腋窩、腹股溝、肛門、會陰、乳房下等皺褶部位。化膿性汗腺炎發病首先累及毛囊皮脂腺單位，其外毛根鞘角質形成細胞增殖導致毛囊導管阻塞，隨后毛囊內容物擠壓導致毛囊破裂并進入周圍真皮，并發展成一種多形性浸潤性炎癥[31]。化膿性汗腺炎患者的代謝綜合征發病率有所增加，提示肥胖是加重化膿性汗腺炎的因素之一[32]，具有促發毛囊阻塞的高脂飲食和IR均可以導致肥胖，但非肥胖人群亦可患有化膿性汗腺炎，因此高脂飲食可能是導致化膿性汗腺炎的關鍵因素。

2.3多毛癥 PCOS是多毛癥的最常見原因，其特征表現為雄激素敏感皮膚區域終毛的過度生長，女性患病率高達15%，患者常出現嚴重的心理疾病，并影響其生活質量[33]。此外，特發性多毛癥是多毛癥的第二大常見病因，被定義為與正常排卵功能和正常血清雄激素水平相關的多毛癥。研究發現，特發性多毛癥女性患者糖耐量降低的發生率更高(約為18.7%)，提示特發性多毛癥與IR有關[34]。Abdel Fattah和Darwish[35]研究證實，IR是特發性多毛癥的危險因素，也可能是特發性多毛癥的病因之一。

3 與IR無明顯相關性的皮膚病

3.1斑禿 斑禿是一種常見的非瘢痕性非炎癥性脫發，典型表現為突然出現的圓形或橢圓形、直徑1～10 cm、數目不等、邊界清楚的脫發區，患處皮膚光滑，無炎癥、鱗屑和瘢痕。脫發區可累及頭皮或軀干，疾病進展期脫發區邊緣頭發輕拉試驗陽性，顯微鏡下可見頭發毛干近端萎縮，呈上粗下細的驚嘆號樣，具有特征性。斑禿可能與內分泌疾病、精神緊張、白癜風、神經性皮炎以及局灶性病變(如牙膿腫和創傷引起的反射刺激)相關。Karadag等[36]首次發現，斑禿患者IR明顯高于健康對照人群，可能與炎癥細胞因子增加和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸激活有關。

3.2白癜風 白癜風是黑素細胞破壞導致的色素脫失性疾病，典型皮損為乳白色或瓷白色色素脫失斑，邊界清楚，無萎縮、硬化及肥厚等改變，可累及全身任何部位。目前其具體發病機制尚不明確。一項評估白癜風與IR關系的研究顯示，與健康對照者相比，白癜風患者的IR、胰島素、C肽水平以及低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值更高，而高密度脂蛋白膽固醇水平較低，但白癜風與IR之間的聯系尚不清楚[37]。

4 小 結

皮膚病與機體功能紊亂或疾病相關，某些皮膚病可能與全身疾病(如黑棘皮病、脫發、多毛癥等)相關。銀屑病、痤瘡和化膿性汗炎常與機體代謝異常有關。黑棘皮病、痤瘡、銀屑病、AGA、化膿性汗腺炎和多毛癥等可能均與IR相關，但具體發病機制有待進一步研究。對IR與相關皮膚病的病因及發病機制的不斷探索，有助于相關疾病的早期發現、早期治療，并可有效預防并發癥的發生；此外，飲食、代謝評估和干預等輔助治療措施亦可緩解患者壓力、提高患者信心、改善其生活質量。