阿帕替尼治療晚期肺癌的研究進展

陳靜，侯海龍

(梅河口市中心醫院a.放療科，b.呼吸科，吉林 梅河口 135000)

肺癌是我國患病率與死亡率均位居首位的惡性腫瘤，非小細胞肺癌是其主要類型，約占全部肺癌患者的70%[1]。肺癌早期無典型或特異性的癥狀，多數患者確診時已為中晚期，已錯過最佳的手術治療時間[2]。惡性腫瘤的發生、發展及轉移與新生血管息息相關，血管內皮生長因子直接刺激血管內皮生長因子受體后，啟動下游信號轉導通路，為腫瘤細胞的增殖及生長創造條件，提供所需營養物質[3-4]。現有研究指出，抗血管生成藥物表現出理想的抗腫瘤療效[5-6]。阿帕替尼是國內自主研發并于2014年11月被食品藥品監督管理局批準上市的一種抗血管生成類口服用藥，前期主要用于晚期胃癌、胃食管結合部腺癌等惡性腫瘤疾病的治療，具有很好的抗腫瘤新生血管作用，且不良反應少[7-8]。同時，還可用于晚期肝癌、晚期肺癌的治療，并取得理想治療效果。阿帕替尼作為一種可直接口服的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，對血管生長因子受體酪氨酸激酶活性具有選擇性抑制作用，可阻斷血管內皮生長因子及其受體的結合，從而達到抑制腫瘤血管生長的目的[9-10]。目前，將阿帕替尼用于晚期肺癌治療的臨床研究越來越多。現就阿帕替尼治療晚期肺癌的研究進展予以綜述。

1 血管生成與腫瘤

血管生成是將營養物質與氧氣運輸至外周，并確保身體正常代謝的關鍵，一旦腫瘤發生，正常的血管生成將失去調控[11]。新生血管是決定惡性腫瘤細胞生長與轉移的關鍵，腫瘤細胞生長增殖的營養物質均由新生血管獲取；此外，新生血管還是腫瘤細胞發生轉移的主要通道[12]。細胞一旦發生惡變，僅依靠周圍組織獲取營養物質，將無法繼續無限制的生長，但新生血管能夠加速腫瘤的生成；同時，新生血管無完整結構，也為腫瘤細胞進入血液循環系統提供便利通道[13-14]。

Folkman[15]首次提出通過切斷腫瘤血供阻止腫瘤繼續生長繁殖的方式治療惡性腫瘤。血管生成不僅受誘導因子的調控，還受抑制因子調控，在正常的生理狀態下，抑制因子占絕對優勢。但在惡性腫瘤發生、發展的過程中，誘導因子過多分泌并釋放，而抑制因子的分泌相對減少，血管生成通路啟動后，前者在血管生成中占據主導地位，故加速了腫瘤的繁殖與生長，導致惡性腫瘤疾病的發生[16-17]。現已知內源性血管生長誘導因子類型超過20種，血管內皮生長因子及其相關受體介導的各類信號轉導通路在腫瘤血管形成期間發揮關鍵的調節作用[18]。血管內皮生長因子受體包含諸多種類[8]。其中，最受關注的血管內皮生長因子受體2在腫瘤細胞的生長繁殖中占重要地位。血管內皮生長因子受體2主要表達于內皮細胞，可起到調控新生血管形成和細胞有絲分裂及增強血管內皮細胞因子表達的作用[19]。該受體被認為與諸多惡性腫瘤的血管生成密切相關[20]，在受到血管內皮生長因子直接激活后會發生自動磷酸化，誘發一系列的信號轉導級聯反應，對細胞的遷移、增殖及內皮細胞的存活均產生影響[21]。目前，抗腫瘤血管生成類藥物的研制已獲得極大突破，常用于臨床的藥物有貝伐單抗、阿帕替尼、舒尼替尼等。

2 阿帕替尼用于晚期肺癌治療的機制

阿帕替尼即N-[4-(1-氰基氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽是一種抗腫瘤新生血管生成類口服藥物，其作用靶點主要為血管內皮因子受體2，阿帕替尼主要通過抑制血管內皮因子受體2細胞內ATP結合位點磷酸化，對下游信號轉導產生抑制與阻斷，從而發揮腫瘤血管生成抑制作用[22]。體外實驗證實，阿帕替尼能夠抑制c-Kit、Ret及c-src等酪氨酸激酶磷酸化，對人靜脈血管內皮細胞的遷移、增殖及動脈環形成產生抑制，還可經線粒體途徑加速腫瘤細胞的凋亡[23]。體內實驗指出，阿帕替尼單獨使用或聯合其他化療藥物對晚期胃癌、肺癌等大鼠移植瘤的生長均有理想的抑制效果[24]。

阿帕替尼主要經肝酶CYP2D6、CYP2C9等分解代謝。Ding等[25]使用液相氣譜分析法檢測口服阿帕替尼后藥物的排泄情況發現，口服750 mg阿帕替尼96 h的藥物排泄率約為80%，其中接近70%以糞便形式排出，其他則主要以尿液形式排出，提示阿帕替尼口服進入血液循環中基本被完全利用與代謝。目前，阿帕替尼已被逐漸用于經二線治療失敗或復發的晚期胃癌患者。

目前，晚期肺癌患者的靶向治療已取得極大進展，如吉非替尼、厄洛替尼等靶向藥物的研制與應用，有效抑制了晚期惡性腫瘤患者腫瘤的生長、增殖及轉移，但肺血管結構復雜且豐富，可以經血循環同其他部位惡性腫瘤發生轉移，故認為血管生長的抑制可能成為一種可行的晚期肺癌抗腫瘤治療手段。其中，內皮抑素與貝伐單抗已被用于非小細胞肺癌的抗血管生成治療[26]。作為一種重組人源化單克隆抗體，貝伐單抗能夠結合血管內皮因子對其與相關受體結合產生抑制，緩解腫瘤異常血管，同時促進組織間隙壓力降低，聯合其他化療藥物使用能很好地到達腫瘤細胞主要部位，起抑制并阻礙腫瘤生長、繁殖及轉移的作用[27]。研究證實，與單純化療相比，貝伐單抗與化療聯合治療晚期/轉移性非磷非小細胞肺癌患者的總生存時間與中位生存時間延長[28-29]。

3 阿帕替尼在晚期肺癌治療中的應用

肺癌是世界公認的高死亡率與高發病率的惡性腫瘤，未檢出驅動基因突變的晚期肺癌患者可選擇的標準一、二線化療藥物相對較少，部分化療患者的化療失敗風險也較高，且在化療失敗后缺乏后續標準治療。由于阿帕替尼獨有的抗血管生成特點，近年來，逐漸被用于一、二線甚至二線以上化療失敗晚期肺癌的治療。

Lin等[30]研究發現，阿帕替尼能通過抑制RET基因的重排與RET/Src信號轉導通道相關蛋白磷酸化對肺癌細胞侵襲與轉移產生抑制作用，同時抑制腫瘤的生長。王永莎等[31]建立肺癌A549模型，使用阿帕替尼與紫杉醇聯合治療肺癌，結果顯示，紫杉醇聯合阿帕替尼治療方案可引起更多的腫瘤細胞凋亡，且模型血管內皮生長因子受體2水平及CT掃描后的標準攝取值降低，表明阿帕替尼聯合紫杉醇治療肺癌效果理想，也為阿帕替尼用于復發性/耐藥性晚期肺癌的治療提供重要臨床依據。

3.1晚期非小細胞肺癌 非小細胞肺癌在肺癌中占比較高，包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等，與小細胞癌相比，非小細胞癌腫瘤細胞的生長分裂速度相對平緩，擴散轉移也相對較晚，但患者經合理治療后的5年生存率仍未明顯提高。在一項Ⅱ期臨床研究中，入組患者均為通過標準方案化療與酪氨酸激酶抑制劑治療或經二線及以上治療失敗的晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者，按照2∶1比例隨機將患者分為安慰劑組和阿帕替尼組，結果顯示，阿帕替尼組與安慰劑組患者的中位生存時間分別為4.7個月、1.9個月，且阿帕替尼組患者的疾病控制率及臨床控制率均高于安慰劑組，但阿帕替尼組患者手足綜合征、高血壓、蛋白尿等不良反應的發生較多，以輕中度為主，患者均可耐受，表明晚期肺癌患者使用阿帕替尼治療可獲得確切療效[32]。

目前，對于少部分間變性淋巴瘤激酶融合基因或其他無表皮生長因子突變的非小細胞肺癌患者，給予靶向治療尚不能獲得理想治療效果[33]。而阿帕替尼具有多個靶點，其在諸多驅動基因檢查結果為陰性且多次經多線治療失敗的患者中應用，能幫助患者獲益更大。李磊等[34]對22例野生型晚期肺腺癌患者每天給予425 mg阿帕替尼口服治療，連續口服4周后評價并觀察其治療效果。結果顯示，全部患者中獲得部分緩解、穩定的患者分別為5例、13例，疾病客觀緩解率與臨床控制率分別為23.8%、85.7%。可見，將阿帕替尼用于晚期肺癌的治療可獲得理想效果，可考慮與其他化療藥物同時使用，以增強化療效果，改善患者預后。

3.2晚期小細胞肺癌 晚期小細胞肺癌在晚期肺癌患者中并不多見，與非小細胞肺癌相比，具有極強的侵襲性，且易復發、易轉移[35]。目前，同步放化療仍是局限期小細胞肺癌的主要治療手段，治療初期小細胞肺癌患者對放化療的敏感性較高，但大部分患者在短時間內極易出現耐藥，故存在預后差、死亡率高、生存時間短等特點[36-37]。有研究分析晚期小細胞肺癌患者經抗腫瘤血管生成劑治療的效果，并對貝伐單抗、安慰劑分別聯合一線化療藥物治療廣泛期小細胞肺癌進行對比，結果顯示，經貝伐單抗、安慰劑治療后的中位生存時間分別為5.5個月、4.4個月，總生存時間分別為9.4個月、10.9個月，提示貝伐單抗聯合一線化療藥物治療晚期廣泛期小細胞肺癌能在一定程度上延長少部分患者的中位生存時間，但患者總生存時間無明顯變化[38]。表明抗血管生成藥物聯合一線化療對晚期小細胞肺癌具有一定的應用價值。故可以考慮在一線化療的基礎上給予晚期小細胞肺癌患者聯用阿帕替尼。一項將阿帕替尼用于化療失敗的小細胞肺癌的研究中，患者口服阿帕替尼每日500 mg，并持續用藥治療至疾病進展，結果顯示患者的中位生存時間為2.8個月，疾病控制率超過80%，治療期間主要不良反應僅有輕微的口腔黏膜炎、手足皮膚反應、繼發性高血壓[39]。故推測阿帕替尼可能成為晚期小細胞肺癌的治療方案。

4 阿帕替尼的不良反應

與其他抗血管生成藥物相同，阿帕替尼在使用后仍會出現蛋白尿、高血壓、手足綜合征等不良反應，Li等[40]不同劑量阿帕替尼(250、500、750、850、1 000 mg/d)治療56例惡性腫瘤患者，治療期間高血壓、蛋白尿、手足綜合征不良反應的發生率分別為69.3%、47.8%、45.6%，提示阿帕替尼安全性可能存在局限；同時，在患者出現不良反應后及時給予合理控制干預，可以很好地控制不良反應發生，減輕相關癥狀。針對阿帕替尼帶來的不良反應，有文獻提出，若患者在使用阿帕替尼后發生3～4級不良反應，應及時給予合理的對癥治療，并適當減少藥物使用劑量，這對減輕不良反應有一定作用，針對部分給予處理但無明顯效果者需停止用藥[41]。

5 小 結

阿帕替尼可用于經二線或二線以上方案治療失敗晚期肺癌的治療，但仍缺乏大型臨床研究的數據支持。目前，研究主要集中于阿帕替尼單獨用于實體惡性腫瘤的治療，與化療、放療、手術、內分泌治療等聯合使用的報道較少，需進一步探索。此外，藥物用于不同病理類型晚期肺癌的治療用藥劑量尚未統一，仍需進一步規范統一。目前，許多與阿帕替尼在晚期肺癌中應用價值相關的研究正在開展，將為阿帕替尼在晚期肺癌治療中的應用提供更全面的科學依據。