瘦素與糖尿病慢性并發癥的相關性

朱建忠，劉媛媛，隋月林，劉冀

(滄州醫學高等專科學校解剖教研室，河北 滄州 061000)

隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結構的富營養化，我國糖尿病的發病率越來越高，且發病群體逐年趨近于年輕化。《中國2型糖尿病防治指南》新發布的數據顯示，我國18歲以上成年人2型糖尿病發病率已達10.4%，其中男性為11.1%，女性為9.6%，且糖尿病并發癥也是引發冠心病及腦梗死等疾病的原因之一[1]。糖尿病發病機制復雜，由遺傳因素和環境因素共同引起。遺傳因素主要與基因突變等因素關系密切，而進食過多、體力活動減少也是誘發2型糖尿病的主要原因[2]。2型糖尿病發病初期患者除血糖值異常外，并無其他不適，隨著病程不斷累積，其機體各部位會出現不同程度的損傷，根據不同的病理可以將糖尿病慢性并發癥概括為大血管病變、微血管病變和神經系統病變3類[3]。糖尿病慢性并發癥一旦發生，對機體各部位造成的損傷難以逆轉，早期診斷和積極篩查顯得尤為重要。目前，糖尿病尚未能完全根治，常規的治療方法主要為控制患者血糖，盡量維持機體的正常代謝。但隨著病程的不斷累積，不可避免會出現并發癥。瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質類激素，與機體各部位的瘦素受體結合，可以促使機體減少食物攝取量，增加能量釋放，抑制脂肪細胞的合成，從而對機體發揮一系列的調節作用[4]。現就瘦素與糖尿病慢性并發癥相關性的研究進展予以綜述。

1 瘦素及瘦素受體的相關研究

20世紀50年代，有學者提出了瘦素的模糊概念，并將其定義為“一種保持人體脂肪含量恒定的化學物質”[5]。有研究通過小鼠連體共生實驗進一步證實了這種恒定化學物質的存在[6]。同時，有研究通過實驗確定了編碼這種物質的基因，并將這種物質正式命名為“瘦素”[7]。隨著研究的不斷深入，研究者們逐漸發現瘦素不僅與機體脂肪調節有關，還參與機體的多種生理活動過程；瘦素水平降低可引起胰島素敏感性下降，從而導致肥胖癥及2型糖尿病的發生，機體瘦素水平異常是導致能量及脂肪代謝調節紊亂的主要原因之一[8]。與其他激素類似，瘦素需要與瘦素受體特異性結合才能發揮其生物學作用。同時分泌到血液中的瘦素能通過與血清蛋白結合來運輸和傳遞物質；與下丘腦中的瘦素受體相結合通過信號轉導發揮生物學效應[9]。而另有研究發現，瘦素受體在機體的分布十分廣泛，在心臟、腦組織、腎臟、神經組織、眼睛、足部等組織和器官中均有分布[10]，瘦素通過與這些部位的瘦素受體結合，參與機體各方面功能的調節。目前已有大量文獻研究表明，瘦素及瘦素受體與多項人體正常生理活動密切相關，瘦素支配和調節機體的生理活動，人體的生殖健康、運動能力、妊娠代謝、免疫功能調節、抗衰老及糖、脂代謝功能紊亂均與機體瘦素含量的穩定密切相關[11-13]。而另一方面瘦素及瘦素受體的功能異常也與多種疾病密切相關，瘦素的含量與人體的肥胖、抑郁癥的發生以及多種癌癥的發生相關，已有研究證實，瘦素及瘦素受體的功能異常與肝癌、胃癌、腎癌、前列腺癌及膽囊癌的發生發展存在一定關聯[14-16]。

2 糖尿病慢性并發癥與瘦素及瘦素受體的相關性

2.1瘦素在糖尿病大血管病變中的作用 糖尿病大血管病變指在糖尿病病程中機體各部分較大的動脈發生了損傷，引起動脈粥樣硬化而造成的病變，其中較大的動脈包括四肢大動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈等。臨床主要癥狀為高血壓、四肢大動脈病變(如有間歇性跛行、休息痛、足背動脈搏動消失、壞疽等)、冠心病、腦血管病(如短暫性腦缺血發作、腦梗死等)、頸動脈內膜增厚以及鈣化、斑塊、狹窄等，75%～80%的糖尿病患者死于大血管病變[17]，這也證實了大血管病變是糖尿病的常見并發癥。

國內多位學者通過不同的臨床試驗研究均證實，機體瘦素水平與糖尿病大血管病變存在密切的關系，他們的試驗設計、試驗過程大多類似，試驗分為健康人群組、2型糖尿病無大血管病變組和2型糖尿病大血管病變組，檢測指標包括血清瘦素、脂蛋白、總膽固醇、空腹血清胰島素、體質指數、收縮壓、舒張壓、胰島素抵抗指數等；得出的試驗結果也較一致，即血清瘦素水平在健康人群組<2型糖尿病無大血管病變組<2型糖尿病大血管病變組，且試驗組瘦素水平與脂蛋白、總膽固醇、空腹血清胰島素、體質指數、收縮壓、舒張壓、胰島素抵抗指數均呈顯著正相關[18-19]。

陳岳林和沈粵春[20]探討瘦素對大鼠胸主動脈環血管張力改變的影響，給大鼠注射瘦素，2 d后進食量明顯被抑制，研究結果顯示，長時間給予瘦素雖上調了血小板收縮血管物質血栓素B2的表達，但綜合效應主要與瘦素能增強動脈內皮細胞依賴的舒張功能、增加內皮細胞一氧化氮表達相關。大鼠在注射瘦素后攝食量明顯減少，體重減輕，內皮細胞舒張功能改善也得到了改善。厚磊等[21]研究證實，以正常大鼠為研究對象，則不存在胰島素缺乏和胰島素抵抗，以糖尿病患者或糖尿病模型動物為研究對象，其生理狀態與正常大鼠顯著不同，在正常大鼠的生理狀態下，瘦素和胰島素通過負反饋機制相互調節，但沒有出現瘦素抵抗或胰島素抵抗，高濃度的瘦素不會造成血管內皮舒張功能(endothelial dilation function，EDF)損傷；而當實驗對象處于糖尿病生理狀態下，機體代謝紊亂，瘦素與胰島素的反饋調節失衡，瘦素抑制胰島素作用增強，加劇胰島素抵抗，從而引起胰島素介導的EDF受損，導致大血管粥樣硬化，最終進一步加劇糖尿病大血管并發癥。由此可見，瘦素在糖尿病大血管病變過程中的確起到了促進作用。籍胤璽等[22]通過臨床試研究發現，糖尿病病足患者的血清瘦素水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數呈正相關，血清瘦素水平與一氧化氮、內皮素1、EDF值呈負相關；EDF值異常是動脈粥樣硬化的早期征象，患者EDF值降低，說明患者EDF受損，瘦素通過損傷血管的EDF，引起足部動脈粥樣硬化，從而導致糖尿病足的發生，與Juan等[23]的研究結果一致，認為瘦素在心血管疾病中發揮著重要作用，可以誘導血管內皮功能受損，抑制一氧化氮合成。

此外，有研究表明，胰島素具有支持血管EDF的作用，瘦素主要是通過刺激內皮細胞釋放一氧化氮，從而誘導EDF，但高非酯化脂肪酸血癥可能導致胰島素介導的EDF受損[24-25]。由此推測，瘦素引起EDF受損的機制可能是高水平的瘦素促進脂肪分解，產生大量非酯化脂肪酸，導致胰島素抵抗，加上瘦素對胰島素的抑制作用，加強了對一氧化氮合成的抑制作用，從而引起胰島素介導的EDF受損，最終導致動脈粥樣硬化。

2.2瘦素在糖尿病微血管病變中的作用 糖尿病微血管病變是指在糖尿病引起的機體某些部位毛細血管的嚴重損傷，其中糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變最常見，危害也最嚴重，糖尿病視網膜病變可能導致糖尿病患者失明，而糖尿病腎病則可能發展為腎衰竭[26]。王立坤等[27-28]通過研究健康人群、糖尿病無微血管病變組和糖尿病微血管病變組的瘦素、胰島素和體質指數水平，發現糖尿病微血管病變組瘦素水平顯著高于無微血管病變組和健康對照組，而無微血管病變組與健康對照組比較差異無統計學意義。Uckaya等[29]研究認為，糖尿病微血管病變患者的瘦素水平隨著疾病不斷進展呈逐漸升高的趨勢。以上研究結果均證實，瘦素與糖尿病微血管病變之間存在聯系。

隨著糖尿病腎病及糖尿病視網膜病變病程的發展，瘦素水平呈現規律性的升高。有動物實驗研究探討瘦素的主要作用機制，結果顯示，瘦素通過與腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)協同，引起基膜增厚，同時引起血小板凝集，形成血栓，增加毛細管血液中肝細胞生長因子的含量，最后與肝細胞生長因子共同作用于視網膜毛細血管，導致原有毛細血管內皮細胞功能損害，毛細血管閉塞，微循環障礙，形成新生血管，參與并促使糖尿病視網膜病變的整個病變過程[30]。而在糖尿病腎病的病程中，瘦素主要通過引起腎小球硬化來促進糖尿病腎病的病程發展。雖然機制不同，但研究結果均表明，瘦素在糖尿病微血管病變的過程中起促進作用。瘦素參與糖尿病視網膜病變的整個病理過程，具體病理過程為3個階段：①視網膜毛細血管內皮細胞基膜增厚，導致周圍細胞喪失，毛細管自身調節功能失常；②毛細血管內皮細胞出現功能障礙損傷，血液成分滲出，毛細血管閉塞；③視網膜缺血，導致視網膜水腫和新生血管形成，從而導致視網膜脫離，甚至失明[31]。Wolf等[32]通過動物實驗證實，瘦素可以促進Ⅳ型膠原的合成，導致糖尿病視網膜病變患者血清Ⅳ型膠原水平增高，而Ⅳ型膠原是基膜的主要成分，其水平增高會導致視網膜毛細血管內皮細胞基膜增厚。徐亮[33]研究發現，人血小板上有長型瘦素受體的表達，通過此瘦素受體，瘦素可以促進ADP誘導的血小板凝集的發生。Nakata等[34]研究發現，不同瘦素水平對ADP誘導的血小板凝集產生不同的作用，當瘦素水平維持在50 ng/mL時，ADP水平幾乎為0 μmol/L，血小板蛋白的酪氨酸殘基發生磷酸化；當50 ng/mL<瘦素<100 ng/mL時，ADP>1 μmol/L，不能引起血小板聚集；而當瘦素≥100 ng/mL時，ADP維持在1 μmol/L，引起血小板凝聚作用。研究結果進一步證實了適當水平的瘦素可以與ADP發生協同作用，引起血小板凝集，且瘦素的水平是其中的關鍵因素。此外，血小板凝集最終將形成血栓，而血栓形成又會增加血液循環中肝細胞生長因子的含量，肝細胞生長因子具有刺激多種類型細胞分化、增殖及再生的作用[35]。綜上所述，瘦素可以通過引起Ⅳ型膠原合成，增加血小板凝集，進而促進糖尿病視網膜病變的產生和發展。

糖尿病腎病病理過程為腎小球基膜增厚、系膜擴張以及細胞外基質增生，導致腎小球高濾過和蛋白尿，早期表現為微量蛋白尿，最后進展為慢性腎功能不全，最終發展為末期腎衰竭，其中特征性病理改變為結節性腎小球硬化[36-37]。王志慧等[38]通過動物實驗研究發現，糖尿病腎病病程各階段瘦素的水平均較對照組顯著升高，且隨著病程的進展呈進行性增高趨勢。瘦素參與糖尿病腎病病程發展的機制可能有兩個方面：①糖尿病腎病早期，瘦素降解受損，從而加重胰島素抵抗，胰島素抵抗指數升高，又進一步加重糖尿病，形成惡性循環[39]；②瘦素刺激腎小球內皮細胞增殖，上調轉化生長因子-βⅡ型受體，從而激活腎小球局部轉化生長因子-β系統，促進腎小球硬化[40]。

2.3瘦素在糖尿病神經病變中的作用 糖尿病神經系統病變是糖尿病病程中機體周圍神經和中樞神經系統損傷引起的病變，早期臨床主要表現為肢端無力、麻木不適，嚴重時可出現肌萎縮、腸梗阻、神經痛、異常出汗等癥狀[41]。目前暫無研究證實在糖尿病神經系統病變過程中，瘦素的水平存在規律性的變化。故而鮮有學者研究瘦素是否參與了糖尿病神經系統病變的過程。糖尿病神經系統病變可能的發病機制包括山梨醇通路學說、肌醇減少學說及組織蛋白糖基化學說等。雖然人體血清瘦素水平與糖尿病大血管及微血管病變之間存在顯著的相關性，并且在病變過程中起至關重要的作用，但血清瘦素水平與糖尿病神經系統病變無明顯相關性[42]。

3 小 結

糖尿病是一種常見的代謝紊亂疾病，以胰島素分泌或作用缺陷為主要特征，是引起心腦血管疾病的高危因素。瘦素是脂肪細胞為保持能量平衡分泌的一種激素，參與機體攝食、體溫及能量平衡的調控，調節脂類代謝及胰島素分泌，在許多疾病(肥胖、糖尿病等)的生理病理過程中均發揮著重要的生物學活性。瘦素對糖尿病大血管病變和糖尿病微血管病變的過程均起到了促進作用。同時由于瘦素受體分布廣泛，瘦素通過其受體的信號轉導影響機體的多種生理過程，在不同的生理狀態、作用部位發揮生理作用不同，其作用機制也不同，但瘦素對于糖尿病大血管和微血管并發癥的影響是肯定的。