我國原發性肝癌合并門靜脈癌栓的治療現狀及治療方式的選擇

蔡雪軍，李永元，張立明

(天津市第五中心醫院(北京大學濱海醫院)肝膽外科，天津 300450)

原發性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一種常見的消化系統惡性腫瘤，嚴重威脅人類的健康。國家癌癥中心最新發布的統計報告顯示，2015年中國 HCC發病率為26.92/10萬人，位于惡性腫瘤發病率的第三位，而病死率居第二位[1-2]。隨著技術的發展，肝癌的治療已取得了巨大進步。在我國，直徑≤3 cm和直徑≤5 cm的早期肝癌術后5年生存率分別為85.3%和79.8%[3]。但是，由于HCC惡性程度高、進展迅速、易轉移以及早期癥狀不明顯，大部分患者一經發現就已經處于中晚期，只有20%～30%的患者有手術機會[4]。由HCC轉移引起的各種并發癥而導致的肝功能衰竭是HCC的主要致死原因[5]。門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是HCC發生、發展過程中常見的并發癥，屬于HCC的肝內轉移，發生率為23%～44%[6-7]。如不予處理，PVTT患者的中位生存期只有2.7個月[8-9]。隨著PVTT的進展，可引起門靜脈高壓癥、黃疸、肝功能損傷乃至衰竭等嚴重并發癥，危及患者的生命。因此，HCC合并PVTT的治療是現階段醫療領域的一個難題，目前仍缺乏有效的治療方案。對于HCC合并PVTT的治療，國外以口服索拉非尼為主要治療方式，且只能使患者獲得5.5～6.5個月的中位生存期[10-11]。我國作為一個肝癌大國，國內對HCC合并PVTT的治療做了更多的嘗試。現就我國HCC合并PVTT的治療現狀及治療方式的選擇予以綜述。

1 我國HCC合并PVTT的治療現狀

1.1手術治療與經皮導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療 國外對HCC合并PVTT的治療主要以巴塞羅那分期為主要參考標準。依據最新的巴塞羅那肝癌分期系統，HCC合并PVTT屬于巴塞羅那臨床肝癌分期的C期或D期，C期患者一般只建議應用索拉非尼治療，或應用其他已進入Ⅱ期臨床試驗的藥物進行試驗性治療；而D期患者，只建議進行對癥支持治療[12]。東方肝膽分型依據PVTT侵犯門靜脈范圍分為四型，即Ⅰ型：癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支，又或微血管癌栓；Ⅱ型：癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；Ⅲ型：癌栓侵犯至門靜脈主干；Ⅳ型：癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；其中，Ⅰ型和Ⅱ型是手術適應證，Ⅲ型是手術相對適應證，Ⅳ型為手術禁忌證[13]。Wang等[14]對745例HCC合并PVTT的患者進行了手術治療，結果顯示Ⅰ型患者術后中位生存期為15.9個月，Ⅱ型患者術后中位生存期為12.5個月，Ⅲ型患者術后中位生存期為6.0個月。高丹等[15]對HCC合并PVTT患者進行了手術治療，71例患者的術后平均生存期為15.3個月，且無嚴重并發癥。由此可見，依據東方肝膽分型有選擇性地對PVTT患者進行手術治療是安全有效的。

TACE是指經皮穿刺，利用選擇性或超選擇性導管將一定量的栓塞劑(一般為碘化油)以及相應的化療藥注入腫瘤供血動脈。栓塞劑可封閉腫瘤供血動脈，使腫瘤細胞缺乏營養而死亡；而化療藥可以直接作用于腫瘤局部，達到更好的化療效果，同時減輕化療的不良反應。Zhang等[16]將320例肝癌合并PVTT患者分為兩組，單純手術組205例，聯合組115例，先進行TACE治療，后進行手術治療，結果表明，聯合治療組患者的中位生存期為28.3個月，優于單純手術組(11.2個月)。Peng等[17]將53例單純手術的PVTT患者與51例在手術后進行TACE治療的PVTT患者進行了對比分析，結果表明，聯合治療組的中位生存期為13個月，而單純手術組的中位生存期為9個月。在手術聯合TACE治療的基礎上，代柏樹等[18]進行了序貫性門靜脈化療(portal vein chemotherapy，PVC)，結果顯示TACE+PVC組和TACE組的中位無瘤生存期及中位生存期分別為13.3個月/6.8個月和19.5個月/12.5個月，說明在TACE治療的基礎上聯合PVC治療，可有效延長PVTT患者的生存期，治療效果良好。以上研究表明，手術與TACE的聯合治療方案安全有效，有利于延長患者的中位生存期，改善患者的預后。

1.2TACE與索拉非尼聯合治療 索拉非尼是口服多激酶抑制劑，能抑制多種細胞表面的酪氨酸激酶，如血管內皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體[19-20]。索拉非尼對HCC的治療安全有效，因此被批準作為肝癌的全身用藥[21]。陳慶錄和張冠平[22]選取HCC合并PVTT患者60例，隨機分為聯合治療組(n=30)和對照組(n=30)，聯合治療組采用TACE+索拉非尼治療，對照組采用TACE治療，結果發現，聯合治療組的中位生存期為10.3個月，優于對照組(5.7個月)(P<0.05)，表明TACE+索拉非尼治療優于單純TACE治療。陳駿等[23]回顧性分析了44例經TACE治療的肝癌伴PVTT患者，結果表明，TACE+索拉非尼治療組和單純TACE治療組的中位生存期分別為(252±32) d和(123±18) d(P=0.001)，提示TACE+索拉非尼治療優于單純TACE治療。陳俊偉等[24]的研究也證明了TACE聯合索拉非尼治療HCC合并PVTT的安全性和有效性。

1.3TACE與放射聯合治療 目前應用于肝癌的放療方式主要有3種，即三維適形放療、調強放療和放射性粒子植入式內放療。三維適形放療是利用CT圖像計算并重建腫瘤的立體結構，再構造出與腫瘤三維結構相配套的鉛擋，然后從不同的方向通過鉛擋進行放療，使放射的高劑量區域與腫瘤立體結構在空間上盡可能地重疊，從而實現高精度的放療；在治療腫瘤的同時，還可使病灶周圍正常組織的放射量降低，減少不良反應[25]。調強放療是三維適形放療的一種，而且被認為是三維適形放療的高級形式，在適形放療的區域通過調整多個方向的放射劑量進一步增強治療區域的劑量，減少周圍組織的劑量，可以達到比普通三維適形放療更好的療效[26]。放射性粒子植入式內放療是指在B型超聲或CT引導下，將放射性粒子[如碘-125(125I)和釔-90(90Y)]植入腫瘤內或腫瘤周圍，放射性粒子在體內發出低能的放射線，可以抑制腫瘤細胞的分裂或直接殺死腫瘤細胞，達到治療目的[27-28]。放射性粒子在體內穿透距離較短，安全性高，對周圍組織影響較小。通過粒子在體內的合理排布，可以達到更好的治療效果。

李桂湖和王玨[29]評價了三維適形放療聯合TACE治療HCC伴PVTT的臨床效果，結果表明，聯合治療組(32例)的有效率為71.9%，高于單純TACE治療組(32例)的53.1%；而兩組24個月的生存率分別為46.9%和18.8%，說明三維適形放療聯合TACE治療HCC伴PVTT效果顯著，可顯著提高患者的生存率。王啟明等[30]利用回顧性研究比較了TACE和TACE聯合放療兩種治療方案的療效，結果發現，TACE聯合放療具有更好的臨床療效 (P<0.001)。馮爽等[31]回顧性分析了248例HCC合并PVTT患者的臨床資料，并將其分為術前放療+手術組(102例)和單純放療組(146例)，結果顯示，術前放療+手術組的1年生存率為49%，顯著高于單純放療組(32%)(P<0.05)。林保光和王永才[32]選取HCC合并PVTT患者80例，隨機分為單純TACE組(n=40)和TACE +三維適形放療組(n=40)，結果顯示，聯合治療組1年內的生存率為82.50%，高于單純TACE組(57.50%)(P<0.05)。莫艷麗和溫本[33]評價了調強放療聯合奧沙利鉑治療PVTT患者的效果，結果表明，與單純放療組相比，調強放療聯合奧沙利鉑化療組的短期療效(<12個月)無顯著提升，而長期療效(>12個月)顯著提升，提示調強放療聯合奧沙利鉑能夠提高PVTT患者的長期療效。陳健等[34]利用125I放射性粒子植入的方法治療HCC合并PVTT患者30例，總有效率為83.33%。賈中芝等[35]利用文獻分析的方法評價了90Y微球放射栓塞治療肝細胞性肝癌伴PVTT的安全性與療效，共納入17篇報道(662例患者)，結果顯示，患者中位腫瘤控制率為68.4%，中位生存期為10個月，其中肝功能分級A級和B級患者的中位生存期分別為13.8個月和6.5個月。由此表明，90Y放射性微球放射栓塞治療肝癌伴PVTT患者安全有效，特別適合肝功能良好的患者。

1.4TACE聯合射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)治療 RFA治療肝癌是將射頻消融電極針置入腫瘤所在位置，電流通過電極針誘發周圍組織產生離子震蕩，使局部溫度迅速升至80～100 ℃的高溫，導致腫瘤細胞壞死，起到治療作用。趙增富等[36]比較了TACE+RFA治療與單純TACE治療HCC合并PVTT患者的療效，結果表明，聯合治療組患者1、2、3年的生存率均顯著高于單純TACE治療組(P<0.05)，而并發癥發生率兩組差異無統計學意義，說明 TACE+RFA治療HCC合并PVTT療效顯著。伍路等[37]采用TACE+RFA治療了42例HCC合并PVTT患者并進行了隨訪，結果發現，3個月后有87%的PVTT保持穩定并縮小，說明RFA與TACE聯合應用安全有效，可以有效控制PVTT的進展。

1.5微粒-TACE治療和超選擇介入治療 微粒-TACE治療是指利用傳統TACE技術將新型載藥微粒型栓塞劑注入腫瘤周邊血管，在栓塞腫瘤供血血管的基礎上緩慢地釋放藥物，達到治療腫瘤的目的[38]。張躍偉等[39]利用微粒-TACE治療6例HCC伴Ⅲ型PVTT患者，并評價其安全性和有效性，結果表明，應用微粒-TACE同步治療肝功能分級A級HCC伴Ⅲ型PVTT患者的安全性和臨床療效良好。但此研究納入病例數較少，還需納入更多病例進一步研究。

超選擇介入治療屬于一種TACE治療，是指將超微導管置入肝段血管或腫瘤的直接供血血管，首先注入化療藥物對腫瘤進行直接殺傷，然后再注入栓塞劑(一般是碘化油)阻斷腫瘤滋養血管。超選擇TACE治療比普通TACE治療更加精確，不良反應更小[40]。惠海[41]將80例HCC合并PVTT患者隨機分為常規靜脈化療組和超選擇TACE組，分析兩組患者的卡氏分值、下床活動、生活質量以及出院指標，結果表明，超選擇TACE治療的效果更好。翟斐斐等[42]利用超選擇TACE治療HCC合并PVTT患者60例，有效率達71.00%。另外，超選擇介入治療在對中晚期肝癌和不可切除肝癌的治療中也取得了不錯的治療效果[43-44]。

2 HCC合并PVTT患者治療方式的選擇

與國外依據巴塞羅那臨床肝癌分期的治療方案相比，國內依據PVTT的東方肝膽分型使患者有了手術的可能。東方肝膽分型的意義在于讓醫師們認識到PVTT本身就是多種多樣的，因此治療的選擇也需要因病而異，不能一概而論。對于HCC合并PVTT的患者，經嚴格評估可以考慮手術治療，但手術治療后，患者往往存在術后腫瘤復發的可能。腫瘤復發主要原因是存在術中未能發現的隱匿癌灶或存在未能完全切除的殘余灶，此時，序貫性TACE治療可以有效控制腫瘤的復發，提高遠期療效。另外，可以結合三維適形放療等手段進行綜合治療。對于暫不符合手術標準的患者，可以先進行TACE治療、支架置入或放療，使腫瘤降期或肝功能改善，以達到手術治療的標準，再行手術治療。總之，手術治療是HCC合并PVTT患者最有效、最確切的治療手段[45-46]。陳振華等[47]也主張將以手術治療為主的綜合治療作為HCC合并PVTT的首選治療方案。

對于手術風險過大，或者沒有手術機會的患者，以TACE為主的綜合治療是安全、有效的選擇[48-49]。TACE既可以通過注入藥物直接殺傷腫瘤細胞，也可以通過栓塞腫瘤滋養血管抑制腫瘤生長。微粒-TACE治療除了具有常規TACE(碘化油)的優點外，微粒內釋放的化療藥物還可以在一段時間內持續殺傷或抑制腫瘤細胞，從而提高治療效果[50]。超選擇介入治療進一步縮小了栓塞和化療范圍，從而達到更加精準的治療，有利于減少用藥總量，并進一步減少了并發癥的發生，提高了療效[41，43-44]。在TACE治療的過程中，還可以在癌栓狹窄處放置支架以改善肝功能，延長患者的生存期[51]。

TACE聯合索拉非尼治療可以進一步增強治療效果[52]。TACE和RFA聯合治療時，RFA可以局部完全消融直徑<3 cm的肝內腫瘤[53]，也可以用于消融肝內段的癌栓[37]。更重要的是，RFA治療創傷小，治療局限于消融灶局部，在患者病情允許的情況下，可以間斷反復進行，從而有效控制腫瘤進展，尤其適用于多發病灶[54]。另外，TACE與局部三維適形放療聯合治療肝癌合并PVTT的效果也很顯著[32]。一般TACE治療并不能完全消除病灶，配合三維適形放療可以有效殺滅殘余癌細胞，有效控制復發率。TACE與PVC的協同作用也很顯著[18]，從理論上講，一般肝細胞癌以肝動脈供血為主(90%)，門靜脈供血為輔(10%)[55]，TACE治療中栓塞腫瘤供血動脈以后，門靜脈供血地位上升，此時再進行PVC治療，可以達到更好的效果。另外，在PVTT周圍進行放射性粒子植入也可以有效控制PVTT的進展[31]。

3 小 結

對于HCC合并PVTT的治療，與國際上單純的索拉非尼方案相比，我國采取的治療方案更加積極。HCC合并PVTT是肝癌發展的一個階段，雖然大部分患者已處于肝癌晚期，但每位患者的HCC和PVTT不一樣。臨床診療應依據HCC的具體情況、PVTT的具體分型以及患者的肝功能分級等因素綜合考慮，因病尋方，因人施策。在治療方案的選擇上，優先選擇以手術為主的綜合治療方案，其次是以TACE為主的綜合治療方案。對于多發性肝內小病灶，應重視RFA治療的創傷小、療效確切和可反復操作的特點。總之，應根據個體的病情采取個性化治療方案，充分發揮不同治療方案的優點，以達到延長患者生存期、改善患者生活質量的目的。