人血白蛋白治療感染性休克的研究進展

王尚宏，王耀勇，王美霞

(1.山西醫科大學第一醫院呼吸重癥科，太原 030001； 2.山西省汾陽醫院呼吸內科，山西 汾陽 032200)

嚴重感染，特別是革蘭陰性菌感染常會導致感染性休克，感染性休克又稱膿毒性休克，是指因微生物及其毒素等代謝產物導致的膿毒病綜合征伴休克[1]。感染性休克患者病灶中的毒素、胞壁產物等侵入血液循環，直接激活宿主各細胞與體液系統，合成并釋放內源性介質及細胞因子，作用于機體各重要器官、組織、系統，嚴重影響其灌注，從而導致組織細胞發生缺血缺氧，增加重要臟器組織出現代謝紊亂及功能障礙的風險，少部分患者甚至會出現嚴重多器官衰竭[2-3]。感染性休克的治療難度較大，存在較高的死亡風險，多數患者預后差。感染性休克治療除了積極控制感染外，還應針對患者休克病生理給予血容量的補充、酸中毒糾正、血管舒縮功能的調整、血細胞聚集消除預防循環瘀滯、維護重要臟器功能等，幫助患者恢復全身各重要臟器的正常血灌及代謝是其治療主要目的[4-5]。白蛋白是一種蛋白質，在血漿中含量高，約占血漿蛋白的55%，完全經肝臟合成，半衰期長，約為20 d[6]。人血白蛋白是采集乙肝疫苗免疫正常的健康人群血液樣本，分離血漿后，通過低溫乙醇蛋白分離提取，經病毒滅活制作而成，臨床多用于治療危重癥患者，其臨床價值已被證實[7]。研究證實，將人血白蛋白用于膿毒癥的治療可以獲得理想效果[8]。現就感染性休克患者應用人血白蛋白治療的現狀及進展予以綜述。

1 人血白蛋白概述

人血白蛋白是一種帶負電荷的小分子量、非糖基化血清蛋白，具有物質結合、物質運輸、酶活性、抗氧化等功能[9]。正常生理狀況下，機體內白蛋白多存儲于細胞外液中，是一種細胞外液含量較高的蛋白質，血漿含量為35～50 g/L，在血漿總蛋白質中約占60%，遠多于組織間液內蛋白的含量[10]。白蛋白主要由肝臟合成并分泌，但在肝臟中沒有貯存，直接由肝細胞合成并向竇狀腺內分泌，再經竇狀腺進入血循環，白蛋白的半衰期相對較長，一般為 17～20 d，后經肌肉、肝臟、腎臟等進行降解[11]。雖然從1940年起人血白蛋白便用于危重癥的治療，但至今其用于感染性休克的治療仍存在較大爭議。

2 人血白蛋白在感染性休克治療中的作用

2.1物質結合作用 人血白蛋白可以結合多種內源性、外源性化合物，如脂肪酸、金屬離子、代謝產物、藥物等，這一結合特性帶來的藥物轉運功能是人血白蛋白用于感染性休克治療的關鍵機制[12]。人血白蛋白有兩個結合位點，包括結合位點Ⅰ與結合位點Ⅱ，這兩個結合位點處于不同的功能結構區域，負責與其他對應的具有蛋白質作用的藥物特異性結合，結合位點Ⅰ除了能結合雜環化合物、大二羧基酸外，還能結合其他體積較大的內源性物質，如膽紅素；與結合位點Ⅰ相比，結合位點Ⅱ具有靈活性差的特點，但其結合功能更具特異性[13]。白蛋白氨基酸序列的半胱氨酸-34能與順鉑、青霉胺等諸多藥物相結合；此外，一氧化氮也能夠經親電子與半胱氨酸-34相結合，形成s-亞硝基白蛋白，發揮擴血管作用[14]。感染性休克患者在治療期間除給予人血白蛋白治療外，還將聯合其他多種藥物治療，人血白蛋白氨基酸序列上的半胱氨酸結合機制均是其可以增強感染性休克臨床療效的主要機制。但血漿內s-亞硝基白蛋白在正常的生理狀況下含量極低，多低于10 noml/L，目前尚不清楚在病理狀態下人血白蛋白能否與一氧化氮及其相關的衍生物產生多大程度的結合，尚有部分化合物及藥物無法明確結合，故人血白蛋白的物質結合作用在感染性休克治療中的價值尚待研究[15]。

2.2維持、協調血管內皮功能完整性的作用 感染性休克的發生、發展受諸多因素影響，是一個許多細胞因子共同參與的病理生理過程。研究認為，組織細胞缺氧是感染性休克的本質，缺氧誘導因子-1α是組織細胞在缺氧條件下的重要轉錄因子，可調控其他多種相關缺氧因子的表達，但其轉錄活化的開展仍離不開血管內皮生長因子[16]。感染性休克的這種發病機制，為人血白蛋白在該病中的應用創造了條件。血管內皮表層覆蓋在血管內皮表面，使用電鏡觀察是一層膜，厚度為0.4～1.2 μm，是避免蛋白質向血管外遺漏的關鍵屏障[17]。血管內皮表層有多糖-蛋白質復合物存在，多糖-蛋白質復合物主要由內皮細胞膜及吸收的血漿白蛋白結合，與流動的血漿之間處于平衡狀態，白蛋白與多糖蛋白質復合物的結合主要通過良性白蛋白分子所攜帶正電荷的精氨酸殘基及賴氨酸與多糖蛋白質復合物上的帶負電荷基團，通過靜電吸引實現，這種在使用人血白蛋白后產生的血管內皮完整性的維持與協調，可能是幫助患者新生血管形成的關鍵調節機制[18-19]。故認為，人血白蛋白用于感染性休克治療具有一定價值。

2.3抗氧化作用 有氧代謝是機體正常的生理過程，但對于感染性休克患者，其在治療期間發生有氧代謝，這一代謝過程產生的部分中間產物可能會引起有毒性物質聚集，如活性氧類、活性氮等，引發細胞損害與功能異常，這也是感染性休克患者在治療期間死亡的主要原因之一[20-21]。人血白蛋白的使用能夠清除多種經不同途徑產生的活性氧類及活性氮，減少患者治療期間有毒物質的聚集，細胞損害減少，功能異常發生風險明顯降低[22]。研究發現，過亞硝酸鹽與過氧化氫均能夠引起人血白蛋白半胱氨酸-34氧化，半胱氨酸-34氧化后向次磺酸衍生物轉化，并通過氧化還原循環作用向巰基白蛋白轉化，增強機體的抗氧化功能，幫助其恢復[23]。有體外實驗指出，牛血清白蛋白的使用也可以將中性粒細胞衍生物中的活性氧類清除，減少次氯酸、過氧化物等生成[24]。此外，人血白蛋白還能結合一氧化氮、膽紅素等有抗氧化作用的物質，發揮抗氧化作用；同時銅、鐵等諸多金屬離子也會結合人血白蛋白，催化并減輕機體過氧化損傷[25]。

2.4抗炎作用 感染性休克患者常伴嚴重的全身炎癥反應。人血白蛋白用于感染性休克的治療，可通過影響患者全身炎癥細胞與介質及相關轉錄因子的表達抑制炎癥反應，幫助減輕患者全身炎癥反應，達到治療的目的。有研究證實，人血白蛋白中的硫氫基可依據氧化還原的狀態介導炎癥細胞主要信號的調節，以達到減輕機體炎癥、保護臟器功能、減輕腎損傷等目的[26]。一項與豬失血性休克治療相關的研究顯示，該模型使用人血白蛋白液體復蘇后，與使用人工晶體及膠體相比，5%人血白蛋白用于豬失血性休克模型不僅不會激活中性粒細胞，還能產生極其理想的炎癥抑制效果[27]。此外，人血白蛋白還能夠促進細胞中谷胱甘肽含量的增加，并對反轉錄因子核因子κB活化產生明顯影響，達到抑制炎癥、治療疾病的理想效果。

2.5臟器保護作用 感染性休克患者多伴嚴重臟器功能紊亂，且少部分患者可能合并多臟器功能衰竭，臟器功能的不斷衰弱是患者高死亡風險的關鍵原因，故在感染性患者系統性治療期間，保護其臟器功能、減輕正常臟器功能受疾病的傷害也是治療的關鍵[28]。人血白蛋白用于感染性休克的治療，可以幫助患者改善器官血液灌注、抑制各臟器炎癥反應的發生、與綜合治療過程中所用藥物結合，這些疾病狀態下產生的藥用機制均對患者的重要臟器具有保護作用。一項與人血白蛋白臟器保護功能相關的研究發現，人血白蛋白與頭孢噻肟鈉聯合使用可以減輕患者治療期間腎臟受其他藥物的傷害，大大降低患者的病死率[29]。此外有研究發現，在危重癥患者休克及復蘇過程中，使用25%的人血白蛋白可以通過對炎癥細胞、內皮細胞表達的調控，產生相互作用來減輕肺部組織所受損傷[30]。以上結果均證實了人血白蛋白的臟器保護功能，進一步驗證了其在感染性休克中的使用價值。

2.6膠體滲透壓維持作用 循環血容量不足是感染性患者常伴的主要表現，多由靜脈血管床大量開放及外周血管阻力下降，引起血流異常分布導致，同時毛細血管的嚴重滲漏也會導致患者出現嚴重的灌注不足，此時應該積極實施合理且有效的液體復蘇[31]。研究發現，當灌注壓不足15.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，機體代償能力將無法對抗組織水腫發生，從而進一步增加組織水腫發生風險，這種灌注壓的嚴重不足會導致肺水腫，并增加肺部感染的風險，增加住院期間死亡率[32]。此時，給予患者合理的治療，幫助其改善組織低灌注、緩解組織缺血缺氧狀況，對改善患者預后、降低死亡風險具有重要意義。吉春玲等[33]在血漿膠體滲透壓的指導下為感染性休克患者進行早期目標導向治療，結果顯示，治療后患者低灌注情況大大改善，組織缺血缺氧狀態緩解。可見，膠體滲透壓維持對治療感染性休克具有積極意義。人血白蛋白是一種關鍵的小分子蛋白，正常人的血漿總蛋白分子中有超過70%為白蛋白，其表面的負電荷可以吸引鈉離子，起到保留水分的作用；同時，人血白蛋白還能維持血漿中70%～80%的膠體滲透壓處于正常狀態，1 g人血白蛋白可以從組織間液中回吸至少18 mL的液體[34-35]。雖然人血白蛋白用于感染性休克治療的機制尚未較多提及白蛋白的膠體滲透壓維持功能，但有少量研究反映了其應用價值，推測該機制可能成為未來人血白蛋白治療感染性休克的新方向。

2.7其他 人血白蛋白用于感染性休克的治療，不僅可以發揮保護血細胞、調節凝血等作用，同時還能為損傷組織提供類似氧源的營養供給。研究發現，與羥乙基淀粉作為膠體預充液用于體外循環手術患者的圍手術期治療相比，人血白蛋白在減少患者術后出血量方面更具價值[36]。其原因為患者在使用人血白蛋白后，其止血功能并不會受影響；但羥乙基淀粉溶液在使用后會削弱纖維蛋白生成，影響血栓彈性的描記，導致血栓彈性描記血凝塊強度降低，此時若患者治療期間未能得到與凝血相關的治療干預，將增加術后出血量[37]。

3 感染性休克應用人血白蛋白的風險

低蛋白血癥是感染性休克患者嚴重合并癥及致死的獨立危險因素，患者住院治療期間一旦合并低蛋白血癥，低蛋白血癥的持續時間與疾病程度及預后呈正相關[38]。因此，人血白蛋白長時間用于感染性休克的治療時，為了減少低蛋白血癥發生或緩解患者癥狀，常通過4%～5%等滲液的形式為患者進行血容量擴充，其他20%～25%高滲液的形式主要用于保證患者體液與膠體滲透壓的平衡，但人血白蛋白這種治療低蛋白血癥的作用用于感染性休克是否可靠一直是臨床爭論的熱點[39]。有研究指出，與未使用人血漿及血漿蛋白片段治療的患者相比，使用人血漿及血漿蛋白片段治療嚴重低蛋白血癥患者的死亡風險升高[40]。另一項研究發現，危重癥患者使用人血白蛋白后的病死率并未受到影響，但對于感染性休克、嚴重燒傷后休克患者，人血白蛋白的使用可能增加其病死風險[41]。

為進一步證實人血白蛋白的使用是否存在風險，一項研究納入6 997例危重癥患者，部分患者為感染性休克，該研究比較了0.9%氯化鈉注射液與人血白蛋白的液體復蘇的效果。結果顯示，兩者的病死率和治療時間差異無統計學意義[42]。該研究納入樣本量大，試驗設計嚴謹，結果的真實性與可靠性均高，故認為在不排除其他可能誘發感染性休克患者死亡的因素時，給予人血白蛋白治療患者的死亡并非藥物本身導致。可見，人血白蛋白治療危重癥患者具有一定臨床價值，尤其是用于感染性休克可以獲得較好效果，且不會增加患者死亡風險。由于人血白蛋白的這些優勢，歐洲危重病醫學會也建議將人血白蛋白用于膿毒癥患者的復蘇治療[43]。

4 小 結

應用人血白蛋白治療感染性休克可以獲得理想效果，不僅能提高綜合治療效果，還可以在一定程度上降低患者的死亡風險。但截至目前，臨床對感染性休克應用人血白蛋白治療的有效性和安全性仍缺乏較多研究，北美共識會議也未明確建議對感染性休克者使用人血白蛋白治療。因此，未來需進一步行大樣本、長時間的研究，收集更能夠證實人血白蛋白用于感染性休克治療價值的證據，從而為危重癥醫學未來的發展提供合理依據。