糖尿病患者免疫功能狀態對肺部感染的影響

金麗媛，傅方潔，程思珺，董穎，劉俊秀，陳愉

(1.中國醫科大學附屬盛京醫院呼吸與危重癥醫學科，沈陽 110004； 2.青島市第八人民醫院呼吸內科，山東 青島 266100)

糖尿病是以慢性血糖升高為特征，伴隨糖、水、脂肪、蛋白質及電解質等一系列代謝紊亂為特征的內分泌疾病，可導致全身多器官慢性損傷及功能障礙，同時有較高的病死率，其中肺部感染是常見的死亡原因。糖尿病患者由于高血糖和代謝紊亂，存在先天性和適應性免疫功能的特定缺陷，而機體免疫系統的主要功能是免疫防御、免疫監視和免疫穩定，糖尿病對機體的細胞免疫及體液免疫均有不良影響，機體易發生各種感染，而且感染難以控制。近年來，由于抗菌藥物的廣泛應用，耐藥菌株逐年增多，給抗感染治療帶來了困難，重癥感染還會引起血糖生產、代謝失衡，誘發高血糖，加重病情，形成惡性循環，造成預后不良。López-de-Andrés等[1]對西班牙2004—2013年8 751例2型糖尿病合并肺部感染患者的流行病學進行調查，結果顯示，隨著糖尿病患者病程的增加，肺部感染率呈上升趨勢，生存率則呈降低趨勢。糖尿病患者感染期間血糖的有效控制對感染預后有所幫助，胰島素是治療糖尿病的主要方法，療效肯定。現就糖尿病患者免疫功能狀態對肺部感染的影響予以綜述。

1 糖尿病合并肺部感染的發病率和病死率

與非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并肺部感染的發病率和病死率較高，糖尿病是肺部感染住院治療的危險因素[2-5]，糖尿病患者發生肺部感染的風險是非糖尿病患者的1.4倍[6]。據統計，糖尿病合并感染的發病率為32.7%～90.5%，其中肺部感染約占45%甚至更高[7]。糖尿病對于不同年齡人群發生肺部感染的影響不同，與非糖尿病的同齡患者相比，年齡<64歲的糖尿病患者肺部感染的發病率顯著升高，特別是<40歲或者無其他并存疾病的患者，糖尿病對肺部感染發病率的影響最顯著[8-9]。

糖尿病可增加肺部感染患者的病死率，且是病死率增高的獨立危險因素[10]。一項對澳大利亞1 108 982例糖尿病患者(1型糖尿病占7.7%，2型糖尿病占92.3%)的研究發現，與普通人群相比，糖尿病患者死于感染的風險更高；而美國的一項小型回顧性隊列研究發現，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者因肺部感染而死亡的風險增加了1倍[11]。另有研究表明，2型糖尿病患者的入院空腹血糖>11 mmol/L，則預示著病死率增加[10]。在肺部感染患者中，1型糖尿病的標準化死亡比為5～6，2型糖尿病為1.2[11]。研究發現，住院期間平均血糖水平與糖尿病合并肺部感染30 d病死率相關[12]。

2 糖尿病對細胞免疫功能的影響

細胞免疫功能是指免疫細胞對抗原的直接殺傷作用以及致敏T細胞所釋放的細胞因子的協同殺傷作用，是消除細胞內寄生微生物最有效的防御反應，在抗感染過程中起重要作用。糖尿病的高血糖及代謝異常主要危害機體細胞免疫功能，使人體易于感染細胞內的病原微生物，如結核分枝桿菌和軍團菌等。

2.1損害白細胞功能及數量 多形核中性粒細胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)是人類先天免疫的基石，PMN功能受損時機體易于感染。有研究表明，在高血糖狀態下PMN功能受損[13]。Delamaire等[14]研究發現，糖尿病患者PMN細胞功能降低，包括內皮黏附功能、趨化性、吞噬作用和細菌殺傷功能等均降低，其中高血糖被確定為導致免疫功能改變的主要機制，而糖尿病類型、患者年齡、糖化血紅蛋白水平和疾病持續時間與免疫功能降低無關。另有試驗表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的PMN趨化性降低，尤其是空腹血糖>12 mmol/L時[15]。研究發現，高血糖可誘導細胞內鈣離子濃度增加，從而降低ATP水平，導致PMN細胞的吞噬能力降低；而校正高血糖狀態可使細胞內鈣離子水平顯著降低，從而使ATP含量增加，并改善PMN的吞噬作用[11]。Fitas等[16]報道，高血糖狀態下，中性粒細胞數量顯著減少，并在高血糖校正后開始恢復；糖尿病發病后單核細胞數量也減少，并在第1年達到最低點[17]。由此可見，白細胞數量減少和功能損害是糖尿病患者免疫功能受損以及易發生肺部感染的原因之一。

2.2影響T細胞功能和細胞因子的生成 T細胞介導細胞免疫的效應形式主要有兩種：與靶細胞特異性結合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；釋放細胞因子，最終使免疫效應擴大和加強。糖尿病時T細胞功能及細胞因子產生異常，造成細胞免疫功能降低。Maciver等[18]研究發現，葡萄糖提供的能量對于維持T細胞生長、增殖和免疫活性是必需的，當葡萄糖攝入不足時，T細胞無法產生適當的細胞因子以發揮免疫作用。此外，調節性T細胞不僅參與葡萄糖代謝[19-20]，其生長和分化過程還顯著依賴于糖酵解和氧化磷酸化[21]。T細胞的免疫功能需要葡萄糖代謝的正常狀態加以維持，但糖尿病時機體的高血糖及葡萄糖代謝紊亂造成T細胞功能異常，進而導致細胞免疫功能降低。

促炎和抗炎細胞因子的平衡在感染炎癥反應中起著至關重要的作用，兩者失衡會對機體造成不良影響。白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在參與免疫調節的細胞因子中具有重要地位，其中IL-1和IL-6可以激活并調節細胞的吞噬作用，并且介導T淋巴細胞的活化和增殖；IFN-γ、TNF-α可以增強自然殺傷細胞、巨噬細胞及T淋巴細胞的活性，以促進其對外來細胞的殺傷[22]。有研究證明，糖尿病患者丙酮醛水平升高，通過損害樹突狀細胞進而影響T細胞的反應活性，導致T細胞釋放IFN-γ、TNF-α的含量減少；丙酮醛同樣可以通過阻礙CD83的表達，使受到脂多糖刺激的髓系細胞合成IL-1、IL-6的含量減少[23]。另外，高血糖使促炎細胞因子的基因表達降低，表現為脂多糖刺激下細胞因子的信使RNA水平降低，從而降低促炎細胞因子的表達[15]。糖尿病除了影響全身炎癥因子分泌外，高血糖還可能減少局部細胞因子的產生。例如，在脂多糖攻擊的糖尿病小鼠的氣管中，肺泡巨噬細胞特異性蛋白的產生也受到影響[24]。

細胞因子分泌減少會造成機體免疫功能異常，但分泌過多或失衡同樣會造成機體免疫功能損傷。研究發現，與非糖尿病小鼠相比，應用鏈脲佐菌素處理的糖尿病小鼠模型在接種細菌后前2 d，細胞因子反應相似，但在接種3～5 d內則顯示出細胞因子反應延長；隨后，通過2型糖尿病小鼠模型進行驗證發現，炎癥細胞因子(TNF-α)產生延遲[25]。另有實驗表明，在糖尿病大鼠肺組織中高遷移率族蛋白B1在蛋白質和基因層面的表達水平是非糖尿病大鼠肺組織的2倍，高遷移率族蛋白B1通過晚期糖基化終末產物受體、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B以及β聯蛋白等通路的相互作用致使肺部炎癥反應持續發生[26]。因此，糖尿病患者發生肺部感染的嚴重程度更高，預后更差。

3 糖尿病對體液免疫功能的影響

體液免疫是以效應B細胞產生抗體進而達到保護目的的免疫機制。目前，關于葡萄糖代謝和免疫細胞的研究主要集中在T細胞和巨噬細胞，B細胞與葡萄糖代謝之間關系的研究較少。邊緣區B細胞、濾泡B細胞和其他B細胞亞群的數量變化與1型糖尿病相關，而調節性B細胞也具有免疫調節作用[27]，提示B細胞在自身免疫性糖尿病的發病機制中起著不可或缺的作用[27-28]。有報道稱，B細胞活化因子、脂多糖及B細胞受體可迅速促進葡萄糖攝取和糖酵解，從而為細胞增殖提供快速能量[29]。此外，葡萄糖代謝在B細胞的正常功能中也顯示出重要作用[15]。補體系統是體液免疫的主要參與者，由血清和表面蛋白組成，其主要功能是通過巨噬細胞和中性粒細胞促進微生物的調理作用和吞噬作用，并誘導這些微生物的溶解；此外，補體激活產物可為B淋巴細胞活化和抗體產生提供第二信號。盡管一些研究發現糖尿病中補體C4成分缺乏[30]，但補體C4的減少可能與PMN功能障礙及細胞因子反應減少有關[15]。免疫球蛋白的糖化發生在糖尿病患者中，這可能損害抗體的生物學功能[31]。目前這些觀察結果的臨床意義尚不清楚，因為接種常見感染疫苗的糖尿病患者體內抗體的作用能力與非糖尿病患者相近[15]。以上研究表明，體液免疫在糖尿病患者免疫功能障礙中可能并未起到關鍵作用。

4 糖尿病患者免疫功能降低的可能機制

4.1甲基乙二醛水平升高與免疫功能降低的相關性 糖尿病患者乙二醛酶表達受到抑制，葡萄糖通量增加，導致甲基乙二醛水平升高，而甲基乙二醛與細胞的氧化應激、活性氧類的產生以及細胞凋亡有關[32]。甲基乙二醛水平升高和晚期糖基化終末產物的形成是糖尿病患者高血糖造成機體損傷的主要途徑。既往研究表明，甲基乙二醛可導致髓樣細胞中CD83表達阻斷和T細胞功能的喪失，而甲基乙二醛清除劑N-乙酰半胱氨酸可以逆轉CD83表達的阻斷；此外，甲基乙二醛還可抑制骨髓細胞分泌IL-10以及T細胞分泌IFN-γ和TNF-α；同時，甲基乙二醛還降低了骨髓細胞表面的主要組織相容性復合物Ⅰ類分子的表達并增加了其凋亡傾向，因此甲基乙二醛是骨髓和T細胞免疫功能的抑制劑，可能是糖尿病相關免疫功能下降的主要參與者[21]。甲基乙二醛是糖化損傷的有效前體，因此在疾病狀態下高甲基乙二醛濃度可加重組織功能障礙，同時甲基乙二醛也是一種免疫功能調節劑，負責阻斷細胞因子蛋白表達，并可在短期培養后降低樹突狀細胞的刺激能力，在較長的培養期后，甲基乙二醛還可增加細胞凋亡的傾向；這種糖化劑可能在糖尿病患者感染率的增加中發揮作用，也可能降低免疫細胞對刺激做出適當反應的能力，使病原體能夠在免疫防御受損時得以繁殖生長，使感染不易控制[14]。

4.2糖尿病影響胰島素的抗炎作用 研究發現，胰島素具有抗炎作用，對維持機體炎癥反應平衡起到一定作用，胰島素可抑制一系列早期促炎物質的產生，包括TNF-α、巨噬細胞移動抑制因子、超氧陰離子以及核因子κB等[31]。有學者對胰島素的可能抗炎作用進行了研究，給予健康受試者葡萄糖及胰島素輸注，并將葡萄糖濃度維持在基線穩定水平，同時與鹽水輸注進行比較，結果發現，胰島素輸注后核因子κB和活性氧類水平均顯著降低，可溶性細胞間黏附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1、纖溶酶原激活物抑制劑-1水平也顯著降低，而葡萄糖或鹽水輸注組未顯示任何改變，提示胰島素對機體具有抗炎作用[33]。另一項體外研究發現，胰島素可誘導T細胞向輔助性T細胞2型分化；此外，胰島素還有調節中性粒細胞遷移和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)合成的功能，糖尿病患者的胰島素水平降低致使中性粒細胞遷移、聚集和趨化性降低，PGE2合成減少，從而使機體對刺激的免疫反應降低；在糖尿病大鼠和對照組大鼠氣管中注入脂多糖引起局部炎癥的實驗中，脂多糖誘導后對照組中性粒細胞和PGE2水平均顯著升高，與對照組相比，糖尿病大鼠中性粒細胞水平降低了18%，PGE2水平降低了40%，盡管此前給予單劑量胰島素治療并未降低大鼠的血糖水平，但中性粒細胞的遷移和PGE2水平得以恢復[34]。這項動物實驗進一步證實，中性粒細胞在糖尿病中的作用減弱，進而造成免疫功能降低，致使糖尿病患者更易發生肺部感染，同時胰島素在其中發揮了一定作用。

5 胰島素治療在感染控制中的作用

在糖尿病患者感染期間有效控制血糖對感染的預后是有幫助的，同時胰島素的應用也能發揮較強的抗炎作用，主要包括：使機體對炎癥介質的微血管反應降低；減少蛋白質滲漏和水腫形成；減少肥大細胞脫顆粒；使白細胞-內皮細胞相互作用減弱，炎癥病變中白細胞積聚減少；白細胞在暴露于脂多糖后減少超氧化物的產生和TNF-α的釋放[34]。此外，與常規治療的感染患者相比，接受高劑量胰島素治療的患者炎癥介質(即C反應蛋白、白細胞計數)水平降低更顯著，表明強化胰島素治療對整體的抗炎作用(通過C反應蛋白濃度測量)有益[35]。在控制了糖尿病患者的入院血糖水平后，2型糖尿病合并肺部感染患者的病死率降低，甚至傾向于與改善預后相關，而未接受血糖控制的糖尿病患者，合并肺部感染后的預后較差[10]。因此，在感染時胰島素治療不僅可以使血糖得到良好控制，恢復機體免疫功能，同時還可達到免疫調節作用，對成功控制感染起到有益的作用。

6 小 結

糖尿病患者肺部感染的發病率和病死率顯著高于非糖尿病患者，與糖尿病免疫功能降低有關。高血糖通過損害白細胞的功能及數量、影響T細胞功能和細胞因子的生成等使細胞免疫功能降低。胰島素具有抗炎作用，而糖尿病患者的胰島素水平降低，使患者易發生肺部感染且不易控制。上述糖尿病相關特性直接或間接降低了機體的免疫功能狀態，對糖尿病合并肺部感染的易感性及嚴重性均有很大的影響。糖尿病患者在治療感染過程中，應積極控制血糖水平，而胰島素的應用將對感染控制起到輔助作用。