他汀類藥物對骨骼肌肉疾病的治療與作用機制

王琪，李雪萍

(南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)康復醫學科，南京 210006)

他汀類藥物是臨床上常用的降脂藥物[1]，也是心腦血管疾病預防的基石[2]。他汀類藥物通過競爭性抑制羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶降低總膽固醇和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平，從而降低心血管疾病的發病率和病死率[3]。近年來，在基礎及臨床層面，他汀類藥物被用于治療骨骼肌肉疾病的研究均取得了一定進展。有學者發現，他汀類藥物通過穩定基質、調節免疫以及抵抗炎癥反應來治療動脈粥樣硬化[4]，而動脈粥樣硬化和骨性關節炎(osteoarthritis，OA)在發病機制的某些方面存在相關性。因此，有學者認為，他汀類藥物對OA的作用可能是通過預防動脈粥樣硬化的發生而間接介導的，他汀類藥物也可以應用于治療骨骼肌肉疾病[5]。同時，有越來越多的證據表明，他汀類藥物除具有降低膽固醇的主要作用外，還兼有其他重要的多效性作用(如保護關節軟骨、改善內皮功能障礙、抑制炎癥反應、增強骨密度和抗氧化性能)[6]；另外，他汀類藥物還具有安全、低風險性的特征[7]?，F就他汀類藥物對骨骼肌肉疾病的治療及作用機制予以綜述。

1 保護關節軟骨

OA是以骨關節軟骨退變和丟失、伴有不同程度滑膜炎為主要特征的一種退行性疾病。OA的標志性病理改變是關節軟骨基質降解，而關節軟骨基質的主要組成成分是Ⅱ型膠原和蛋白聚糖。當OA發生病變時，Ⅱ型膠原和蛋白聚糖受到破壞，進而誘導關節軟骨的結構和功能發生改變，因此保護關節軟骨細胞需要阻止Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的降解[8]。有研究證據表明，他汀類藥物可能通過影響炎癥和脂質代謝等途徑延緩Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的降解，從而保護關節軟骨細胞[6]。

1.1抑制炎癥因子 炎癥在OA的發展過程中發揮著至關重要的作用，他汀類藥物對細胞炎癥有多重影響。在細胞水平上，他汀類藥物能抑制白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor nec-rosis factor-α，TNF-α)等促炎因子的產生，其中，IL-1是發病過程中重要的促炎因子，其能調節軟骨細胞的功能，并加速軟骨基質細胞的分解，因此，關節滑液中IL-1 的含量是反映OA中關節軟骨損傷程度的一項指標[9]。IL-1能夠刺激大多數導致軟骨降解的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的產生，MMP在關節軟骨降解過程中起重要作用，對軟骨細胞的直接作用也已被證實，可能是他汀類藥物的作用靶點[6]。而MMP-13最擅長水解Ⅱ型膠原的化學鍵。首先，IL-1誘導MMP-13的表達和活化，引起軟骨分解；其次，IL-1與TNF-α有協同放大作用，進一步加劇關節軟骨的分解；此外，IL-1還可以促進滑膜細胞、軟骨細胞合成并釋放其他炎癥因子，引起滑膜炎癥及骨吸收，從而促進OA的進展[10]。

有實驗檢測了關節內注射他汀類藥物治療兔OA的療效，結果表明，關節內注射他汀類藥物可以減少細胞基質降解，抑制促炎細胞因子，從而限制軟骨的降解[11]。另有一項對人類軟骨細胞的體內研究報道指出，他汀類藥物能夠抑制IL-1誘導產生MMP，刺激骨形成蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的合成[12]。由此可見，他汀類藥物可以減少炎癥細胞浸潤，從而抑制MMP表達，防止軟骨基質降解及退變，延緩關節軟骨細胞的衰老[13]。

1.2促進膽固醇逆轉運 OA已被認為是一種代謝性疾病[14]，而脂代謝紊亂在其軟骨退變中起重要作用。膽固醇代謝是脂代謝的重要過程之一，骨關節的軟骨細胞存在膽固醇逆轉運障礙，如果存在這種流出障礙，脂質會在軟骨細胞內過度沉積，從而使軟骨細胞肥大增生，軟骨骨化，加重OA軟骨退變的嚴重程度[15]。OA軟骨細胞膽固醇流出率顯著降低的同時，伴隨著細胞外基質蛋白Ⅱ型膠原表達的減少，進一步說明膽固醇逆轉運功能下降對軟骨細胞的影響[16]。他汀類藥物可促進膽固醇逆轉運，使膝OA總體進展率減少50%以上，降低OA的長期生存率[17]。上述研究表明，他汀類藥物可通過影響OA軟骨細胞膽固醇逆轉運途徑，產生保護關節軟骨的作用，但具體的途徑和機制仍需進一步研究。

2 改善關節血管內皮功能

類風濕關節炎(rheumatic arthritis，RA)是一種自身免疫性炎癥性疾病，與心血管疾病發病率和病死率過高有關，而動脈粥樣硬化最早期的病理改變是血管內皮功能障礙。近年來調查研究發現，與健康人群相比，RA患者的內皮依賴性顯著降低，說明RA患者存在血管內皮損傷，可能促進動脈粥樣硬化形成[18]。

2.1降低氧化型LDL(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL) 他汀類藥物在降低LDL和血清總膽固醇水平的同時也可降低C反應蛋白水平[19]。研究發現，ox-LDL通過動脈粥樣硬化，誘導內皮功能障礙，刺激單核細胞浸潤、細胞平滑肌增生，使內皮信號通路受損及細胞增殖活性氧種類增多，導致動脈粥樣硬化性ox-LDL在RA和相關疾病活動中升高[20]。還有試驗發現，服用辛伐他汀40 mg/d，持續4周，ox-LDL/LDL比值降低，提示反應性形成的活性氧類減少[21]，進一步說明他汀類藥物能有效減少活性氧類種類，降低ox-LDL，保護關節血管內皮。

2.2抗炎和調節免疫 研究已證實，他汀類藥物對血管內皮的有益作用不僅體現在血脂水平[22]，還可以通過調節免疫、抗炎等，改善血管內皮功能，減少炎癥細胞向斑塊內趨化和聚集，抑制損傷部位發生炎癥反應，進而穩定并消退動脈粥樣斑塊[1]。他汀類藥物作用于關節血管內皮的抗炎和免疫調節作用機制主要包括：①抑制白細胞和內皮細胞之間的黏附，進而抑制白細胞溢出血管系統[23]。②降低誘導型一氧化氮合酶水平，上調內皮型一氧化氮合酶在體內、體外的表達，進而誘導內皮型一氧化氮合酶的生成，促使其表達并分泌一氧化氮，而一氧化氮能保護內皮細胞并阻止其活化，抑制內皮細胞氧自由基的表達[24]。③減少炎癥因子和其他介質的分泌，他汀類藥物抑制核因子κB激活單核細胞或內皮細胞受到炎癥刺激來減少大量的炎癥細胞因子的表達，核因子κB是40多個炎癥基因的轉錄監管機構[25]；據報道，阿托伐他汀和辛伐他汀可顯著降低循環IL-6和IL-1β水平[26]。④降低T淋巴細胞的活化，發揮免疫調節的功效，他汀類藥物通過抑制抗原呈遞所必需的共刺激分子，進而抑制T細胞活化，同時下調CD40的表達[27]；據報道，辛伐他汀能抑制小鼠研究中1型T細胞的反應，1型T細胞可通過滑膜巨噬細胞釋放細胞因子，刺激炎癥反應[28]。⑤干擾單核細胞趨化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)的趨化作用，Pasceri等[29]研究發現，辛伐他汀可抑制人內皮細胞產生MCP-1；氟伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀也被報道可降低高膽固醇血癥患者的MCP-1水平[28]。

研究發現，服用阿托伐他汀組的RA患者28項關節疾病活動評分均顯著改善，C反應蛋白水平和紅細胞沉降率，以及腫脹的關節計數明顯降低；另外，阿托伐他汀組內皮依賴性動脈舒張活性升高，進一步提示他汀類藥物可能通過抗炎作用改善RA患者的血管內皮功能[30]。以上研究說明，RA患者存在血管內皮損傷，他汀類藥物具有改善RA患者血管內皮功能的潛能[7]。

3 增加骨量及骨密度

3.1促進骨生成 他汀類藥物可以促進成骨細胞活性，部分是通過增加骨形態發生蛋白2(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)的產生以及骨鈣素基因的表達等達到增加骨量、改善骨密度的目的[31]。他汀類藥物增強BMP-2基因表達的機制主要包括：①通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/促分裂原活化的蛋白激酶信號通路增加BMP-2，BMP-2通過Runt相關轉錄因子2誘導成骨細胞分化[32]；②通過抑制甲羥戊酸途徑，阻斷下游產物的合成，同時抑制Rho相關激酶的活性，從而增加BMP-2和骨保護蛋白的表達[33]；③通過激活和誘導成骨細胞特異性轉錄因子——核心結合因子的功能及表達誘導BMP-2活性，進而刺激成骨細胞分化，調控成骨細胞特異性基因的表達[34]。有研究發現，他汀類藥物可刺激髖關節血管內皮生長因子和BMP-2生成，進而有助于血管生成和新骨的形成[33]。他汀類藥物還能通過抑制多能干細胞的成脂分化來促進骨生成，當脂肪細胞分化增多時，成骨作用則減弱，提示脂肪細胞形成在骨生成環節起重要作用[34]。

3.2抑制骨吸收 他汀類藥物通過干擾破骨細胞功能、在體外抑制骨吸收以及促進破骨細胞凋亡等，對骨骼產生有益作用。實驗表明，IL-6是強有力的骨吸收因子，是骨丟失的重要原因，它能促進破骨細胞形成和骨吸收增加，而他汀類藥物可分解IL的產物，減少細胞因子的生成[9]。研究發現，他汀類藥物可以抑制破骨細胞的活性，從而抑制骨吸收，對骨質疏松癥具有保護作用[35]。另外，他汀類藥物還能通過抑制破骨細胞分化因子誘導的轉錄因子通路的激活，從而抑制破骨細胞生成[34]。由此可見，他汀類藥物具有促進成骨細胞活性和抑制破骨細胞增殖的雙重作用。

3.3改善骨微結構 他汀類藥物不僅有促進骨生成和抑制骨吸收的作用，還有改善固定彈性、增強機械硬度、抵抗破壞應力等療效?？诜练ニ25 mg/(kg·d)]和洛伐他汀[20 mg/(kg·d)]60 d后，去卵巢大鼠血鈣水平、成骨基因表達水平、骨小梁骨密度、骨體積/總體積、骨厚度均顯著升高[36]。另有實驗通過兔雙側卵巢切除術建立骨質疏松動物模型，發現阿托伐他汀可顯著提高最大載荷、剛度、吸能能力等力學參數，改善骨微結構[37]。上述研究表明，他汀類藥物不僅可以保護成骨細胞，具有抗破骨作用，還對改善骨的生物學力度有顯著作用，為他汀類藥物的臨床研究提供了一個新的方向。

4 他汀類藥物對骨骼肌肉的不良反應

雖然他汀類藥物的耐受性和安全性一般情況下較好，但不良事件仍較常見，尤其是與他汀類藥物相關的肌肉不良事件，是最常見的不良事件類型[38]。從臨床角度看，與他汀類藥物有關的肌病可分為4類。

4.1肌痛和(或)輕度高肌酸激酶(creatine kinase，CK)血癥 臨床上患者通常小腿和大腿發生疼痛，但有時是擴散的，影響所有肌肉，同時可能伴有輕微的CK升高，通常<1 000 IU/L；這種輕微的他汀類藥物引起的肌肉毒性是停藥的常見癥狀和原因，但不危及患者生命，而且這種臨床癥狀是可變的，有些患者即使在停止使用他汀類藥物后仍會出現肌痛和(或)輕度CK升高[39]。

4.2橫紋肌溶解 橫紋肌溶解的特征是CK濃度高(>100倍)，但界定橫紋肌溶解的證據是急性腎小管性肌紅蛋白尿和腎損害以及腎肌紅蛋白沉積引起的壞死小管[40]。在嚴重的橫紋肌溶解病例中，肌無力可能是主要表現，但通常是短暫的，停藥后幾天就會消失。橫紋肌溶解癥相對罕見，而較輕程度的肌痛和輕度高CK血癥更常見。

4.3自限性毒性他汀類肌病 自限性毒性他汀類肌病是一種非免疫介導的疾病，患者在治療過程中的嚴重程度表現不一，通常為近端肌無力(更嚴重的可影響基本日?；顒?和CK水平升高(2 000～20 000 IU/L)。肌痛也是一個常見癥狀，患者通常要進行肌肉活檢，同時監測患者的臨床演變，他汀類藥物停用后，自限性毒性他汀類肌病可以推遲4～6周，如果臨床癥狀逐步改善，肌肉活檢是不必要的[41]。

4.4免疫介導的壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM) IMNM是一種真正的自身免疫性肌病，患者表現為進行性近端肌無力，累及兩肢束，CK值為正常值上限的10～100倍(2 000～20 000 IU/L)，肌電圖表現為肌纖維再生壞死，炎癥少見，炎癥細胞主要由巨噬細胞組成[42-43]。某些免疫介導的特征(如內皮膜攻擊復合物沉積在非壞死纖維以及主要組織相容性復合體Ⅰ類分子表達)是IMNM的額外病理特征，而他汀類藥物停藥通常不會改善患者的癥狀是IMNM的區別特征。在運用標準劑量他汀類藥物治療的隨機對照試驗中，他汀相關肌肉癥狀(statin-associated muscle symptoms，SAMS)的發生風險較低，其發生率與安慰劑相似，但SAMS的發生率在觀察性研究中顯著增高，觀察性試驗證實，常規劑量使用他汀類藥物的患者發生肌病的風險較高，但橫紋肌溶解癥仍罕見[44]。而高劑量他汀類藥物的使用會增加SAMS的發生風險，研究發現，用較高劑量他汀類藥物治療的高脂血癥患者會出現輕至中度的肌肉反應[42]。一項研究對在法國的7 924例高脂血癥患者使用高劑量他汀類藥物治療，比較各類他汀藥物所致肌病的發生率，結果顯示：辛伐他汀>阿托伐他汀>普伐他汀>氟伐他汀[45]。

5 小 結

近年來的研究表明，他汀類藥物具有抗炎、抗軟骨細胞老化、調節免疫、防止細胞外基質降解、增強骨密度等作用[46]，為他汀類藥物治療骨關節相關疾病提供了可能。但他汀類藥物治療的具體機制仍不明確，其作用的藥物靶點和通路也不清楚，故未來的研究應著眼于他汀類藥物治療骨關節疾病的具體機制。盡管他汀類藥物具有令人滿意的安全性，且耐受性良好，但許多接受他汀類藥物治療的患者在臨床實踐中均報告有肌肉癥狀，SAMS也呈逐漸增多趨勢。相信隨著骨骼肌肉疾病基礎與臨床研究的進一步深入，他汀類藥物有望成為改變骨骼肌肉疾病進程的藥物。