非甾體抗炎藥防治乳腺癌的研究進展

楊浩，吳愛國

(南方醫科大學珠江醫院普通外科，廣州 510282)

全球每年有不少于50萬的女性因乳腺癌死亡，目前其發病率居我國城鄉女性的首位，且我國居民的癌癥發病率呈持續上升趨勢[1-2]。腫瘤發病率逐年增長的同時嚴重危害著人類健康,因此防止或減少腫瘤的發生、發展尤為重要，使用化學藥物來預防腫瘤的發生或影響腫瘤細胞的特性是這一領域研究的一個重要方面，近年來化學藥物中的抗炎藥與腫瘤之間的關系受到越來越多的重視。大量臨床前、觀察性和臨床數據的證據支持非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可能用于癌癥的預防，并可能作為癌癥治療的輔助性手段。NSAIDs不僅相對安全且價格低廉，而且具有預防、治療或緩解幾種常見、慢性與年齡有關疾病的潛力，如預防心血管事件，降低癌癥風險，治療炎癥，控制疼痛等。在防治癌癥方面，既往相關研究表明NSAIDs可以降低結直腸癌、食管癌、卵巢癌等癌癥的發病率及死亡率[3-4]，因而對于NSAIDs是否可以防治乳腺癌也受到廣泛關注。大量研究表明，NSAIDs的使用不僅可以降低乳腺癌的發病率和死亡率，還能抑制乳腺癌的發展、轉移和復發[5-10]；但有部分研究顯示，長期使用NSAIDs與降低罹患乳腺癌的概率和乳腺癌的死亡風險無關[11-12]。選擇偏倚、隨訪時間短、NSAIDs不同的治療效果、適應證和使用模式以及NSAIDs對環加氧酶(cyclooxygenase,COX)不同程度的抑制作用等可能是造成研究結果矛盾的原因[13]。NSAIDs能否作為乳腺癌預防和治療的新策略尚存在爭議。現就NSAIDs防治乳腺癌潛在的病理生理學機制、循證醫學證據等進行綜述。

1 NSAIDs防治乳腺癌的病理生理學機制

NSAIDs主要通過抑制COX來阻斷炎癥的發生發展，并可以影響前列腺素的合成，這被廣泛認為是NSAIDs抗癌作用的主要機制[14]。分析相關研究發現，前列腺素(prostaglandin,PG)E2、血栓素A2和丙二醛等與乳腺癌的發生發展密切相關，它們均在COX-1和COX-2的聯合催化作用下由PGH2轉化生成，因此NSAIDs可通過抑制COX-1及COX-2的活性發揮抵抗乳腺癌的作用。①COX-1的相關機制：COX-1雖然在正常乳腺上皮組織中弱表達或不表達，但其可通過血管內皮生長因子、血栓素A2等介質起到促進乳腺癌的發生和轉移的作用，并參與腫瘤新生血管的形成[15]。也有學說解釋癌癥發展與炎癥誘導的血小板脫顆粒釋放的血管內皮生長因子等血管生成調節因子有關，該過程可以通過阿司匹林、酮咯酸等NSAIDs抑制COX-1活性、抗血小板、減弱血管生成調節因子等作用影響腫瘤細胞外滲、血管生成和組織侵襲的發生[16-18]。②COX-2的相關機制：有研究顯示，PG-內過氧化物合成酶2在腫瘤中的過表達與促進血管生成和抑制細胞凋亡有關[19]。而NSAIDs已被證明可通過抑制COX-2途徑減少PG-內過氧化物合成酶2的合成來影響癌細胞的增殖、運動和侵襲[20-21]。COX-2在正常乳腺組織中檢測不到，但在癌前病變和惡性病變中過表達，間接印證了炎癥與腫瘤發生密切相關[22-24]。COX-2表達水平與炎癥介質以及Wnt等乳腺癌促癌基因的表達呈正相關，因此在乳腺癌組織中COX-2常處于過表達狀態[25-26]。有文獻報道，塞來昔布可通過抑制PGE2的合成并下調Wnt通路活性來影響乳腺癌干細胞，發揮抑制乳腺癌細胞增殖、減弱乳腺癌細胞轉移等作用[27]。③PGE2與免疫功能的相關機制：PGE2被認為是一種強有力的有絲分裂原和潛在的化學預防靶點[10,28-29]。PGE2可與表皮生長因子共同發揮作用，一方面體現在對乳腺上皮細胞的分裂和增殖發揮促進作用，另一方面是可以對乳腺上皮細胞的凋亡發揮抑制作用[14]。PGE2還與機體免疫狀態有關，主要體現在抑制淋巴細胞增殖、減小自然殺傷細胞的細胞毒性等方面，使腫瘤細胞在免疫監督功能受損的情況下更易于逃逸，因而使乳腺癌發生率增加。但阿司匹林可以通過減少PGE2產生來有效抑制乳腺癌細胞的增殖，并使免疫監督功能正常發揮作用[15]。上述機制表明，阿司匹林聯合免疫治療的抗癌效果較單獨使用免疫治療更顯著[30]。有數據分析顯示，在不經常使用NSAIDs的絕經后婦女中，高PGE2水平與乳腺癌的發生風險增加有關[31]。④炎癥的相關機制：流行病學已證實約25%的癌癥是由炎癥引起，機體局部微環境可通過慢性炎癥發生改變，并因此激活與多種炎癥介質及蛋白相關的內源性和外源性信號刺激癌癥的發生、發展。研究發現，丙二醛在局部炎癥組織中表達增加，并通過引起堿基對替換和移碼突變的方式導致癌變的發生[15]。因此，NSAIDs不僅可以對局部長期慢性炎癥有消除作用，也可降低癌變的概率。⑤激素的相關機制：高雌激素水平作為乳腺癌的高危因素，NSAIDs的使用可以降低雌激素水平[32]。雌激素能夠通過芳香酶相關基因在PG的作用下引發合成，而NSAIDs在發揮抑制PG生成作用的同時不僅可以減少雌激素的合成，且較低水平的PG也會抑制芳香化酶活性，血清雌激素水平下降使激素受體陽性腫瘤的發生率降低并延緩了腫瘤的生長和轉移[7,33-34]。⑥乳腺絲抑蛋白(Maspin)的相關機制：近年研究發現，Maspin作為一種腫瘤抑制因子在正常乳腺上皮細胞中高表達，在乳腺癌細胞中低表達，且在動物和人類中均顯示出抑制乳腺癌生長和轉移的作用[35]。有研究證實，阿司匹林可以通過增加乳腺組織中的Maspin產生來抑制乳腺腫瘤的侵襲和轉移[36-38]。

2 NSAIDs預防乳腺癌的循證醫學證據

NSAIDs主要包括兩種類型:傳統的非選擇性NSAIDs，可以同時抑制COX-1和COX-2，如阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸等；選擇性NSAIDs，僅能抑制COX-2，如塞來昔布、尼美舒利等。在NSAIDs預防乳腺癌的相關研究中，阿司匹林作為重要的一部分取得了較理想的效果。低劑量阿司匹林在臨床上多用于心血管疾病的預防，主要通過抑制COX-1發揮作用，而在預防乳腺癌的研究中還發現阿司匹林作為乳腺癌的預防和輔助性治療藥物不僅可以降低乳腺癌的發病率、死亡率，還對乳腺癌的復發、轉移發揮抑制作用[5-7,33]。經常服用阿司匹林的女性患乳腺癌的風險較從未服用過阿司匹林的女性降低了約20%，較高的使用頻率與較低的乳腺癌風險相關[1]，尤其針對肥胖女性的分析顯示長期服用阿司匹林與乳腺癌發病風險呈負相關[39]。在相關的前瞻性臨床研究中發現，長期服用阿司匹林與有良性乳腺疾病病史或乳腺癌家族史患者的乳腺癌發病率降低有關[33,40]。盡管大多數的結論支持阿司匹林可以有效預防乳腺癌，但目前關于阿司匹林能否作為乳腺癌防治藥物仍存在爭議，部分研究顯示阿司匹林與乳腺癌的發病率和死亡率降低無關[12,41-43]。另有基于現存證據的分析顯示，服用阿司匹林的乳腺癌患者中可能只有小部分可以獲益[44]。對比阿司匹林預防乳腺癌的作用，非阿司匹林NSAIDs的相關研究結果并不明確，與乳腺癌風險之間的關系目前仍有爭議，在Bardia等[1]的研究中，非阿司匹林NSAIDs對乳腺癌風險的影響與患者的雌激素受體、孕激素受體狀態無關，風險沒有降低與從未/罕見使用選擇性COX-2抑制劑相關。另一項研究發現，乳腺癌風險與非選擇性非阿司匹林NSAIDs之間無相關性，也不受非選擇性非阿司匹林NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑使用時機的影響[13]。在聯合使用阿司匹林和其他NSAIDs的分析中，僅觀察到使用阿司匹林或同時使用兩者的乳腺癌風險較低，這種模式對于所有激素受體狀態的患者均一致[1]。而使用選擇性COX-2抑制劑之前無論是否使用過NSAIDs，均與乳腺癌發生率無關，且無證據表明僅使用選擇性COX-2抑制劑的女性患乳腺癌風險降低[13]。

3 NSAIDs治療乳腺癌效果的循證醫學證據

3.1NSAIDs與乳腺癌復發轉移 流行病學研究表明，NSAIDs可明顯降低先前接受過治療的導管原位癌或浸潤性癌患者復發和轉移的風險[45-46]。分析乳腺癌復發的研究提示，早期復發是由血管微轉移和單細胞激活引起，兩種事件均由手術切除原發腫瘤引發[18]。而NSAIDs之所以能夠顯著降低先前接受過手術治療患者的乳腺癌復發風險，可能歸因于NSAIDs抑制了引發轉移發展所必需的炎癥過程。酮咯酸作為一種抗炎鎮痛藥，與乳腺癌患者術后最初幾年內較好的無病生存率相關[18]，根據相關報道可以發現圍手術期使用酮咯酸明顯減少了早期復發和轉移[47-48]。布洛芬在相關統計學研究中也顯示出可顯著降低乳腺癌復發風險，而使用其他非阿司匹林NSAIDs(萘普生、舒林酸、萘丁酮等)對復發風險的影響差異無統計學意義，但這些NSAIDs與布洛芬聯用可降低疾病復發風險，且復發風險并未因絕經狀態、體質指數、激素受體狀態、癌癥分期或化療使用而有差異[45]。

3.2NSAIDs與乳腺癌患者生存 一項大型研究發現，NSAIDs的使用與全因或乳腺癌死亡率無關[49]。但在另一項健康研究中發現，使用NSAIDs的絕經后乳腺癌婦女的全因死亡率顯著降低，而乳腺癌死亡率未顯著降低[50]。有研究發現，使用阿司匹林可降低乳腺癌患者的總死亡率及乳腺癌相關死亡率[6,51]。在相關的Meta分析中，阿司匹林也顯示出了可以減少乳腺癌復發、轉移并使死亡率降低的作用[52]。有研究提及僅在隨訪結束前的0～6個月期間每天使用阿司匹林與未使用患者相比乳腺癌死亡風險顯著下降，且在相同的時間段內間斷使用阿司匹林與連續使用阿司匹林的患者相比患乳腺癌的風險增加[53]。綜上所述，在使用除阿司匹林外的NSAIDs相關研究中缺乏更多有益于乳腺癌患者生存的有利證據，而阿司匹林的適當使用可能對乳腺癌患者的整體預后產生積極影響。

4 NSAIDs防治乳腺癌的風險獲益分析

在全球分析中發現NSAIDs的使用與患乳腺癌的風險降低相關，這種關聯在病例對照研究中較隊列研究更強。阿司匹林可以降低患乳腺癌的風險，但高攝入量不會增加關聯的程度[9]，而使用的頻率(>4次/d)與患乳腺癌的風險降低相關[8]。長期口服阿司匹林的相關研究顯示，其預防癌癥的作用可以在規律服用3年后出現并可以將作用延續至停藥后的5年左右，而且在開始治療的5年后仍對降低癌癥死亡率有效，并持續作用至停止治療后10年[4-5]。阿司匹林作為臨床心腦血管疾病預防與治療中應用最為廣泛的口服抗凝藥，長期持續服用雖然會增加潰瘍、出血等的發生風險,但對于堅持服用阿司匹林的心血管疾病發病風險高且出血風險低的患者其獲益明顯大于風險。因此,相關的風險獲益分析也應進一步用于長期服用阿司匹林預防與治療乳腺癌的研究中。長期服用阿司匹林雖然對乳腺癌患者有益,但同時也增加了出血和消化道潰瘍的發生風險，而這些風險對于年齡>70歲的患者明顯升高[5]，但是承擔相關風險的同時也可使心血管不良事件總體發生率降低，其中心肌梗死發生率降低了21%[54]。雖然出血和消化道潰瘍的風險是長期服用阿司匹林暫時無法規避的問題，但通過適度調整服用劑量、按時評估出血風險等方法可以降低相關風險的可能性。選擇合適的乳腺癌患者可能是適當降低不良風險并提高獲益的一項良好舉措，如選擇年齡<70歲，既往無胃腸潰瘍病史、無幽門螺桿菌感染、無酗酒嗜好等出血風險較低的患者，或者一些心血管事件發生率較高的患者。但如果對大量健康人群預防性的給予阿司匹林等相關藥物，則不僅要考慮個體在一生中罹患任何單一類型癌癥的平均風險，還要考慮個體對于NSAIDs多種藥理作用產生毒性的耐受能力。

5 結 語

NSAIDs在乳腺癌防治中發揮重要作用,有望成為有效進行癌癥預防和控制的新方法。但目前仍有許多亟待解決的問題,如阿司匹林等NSAIDs對抗乳腺癌最佳適用人群的選擇,藥物服用的最佳開始年齡、有效且安全的劑量范圍、持續服用的時間等,以及針對絕大多數不會罹患乳腺癌的健康人群采取長期的預防性治療的科學性、整體獲益效果的評估等。根據目前的相關結果分析，阿司匹林和其他NSAIDs的使用可能降低患乳腺癌的風險，特別是對于有乳腺癌家族史、既往乳腺良性疾病病史、肥胖、絕經或激素受體陽性等乳腺癌高危因素的患者。在預后方面，阿司匹林、酮咯酸和布洛芬等可對乳腺癌復發風險發揮防范作用,然而在生存方面NSAIDs的作用仍不明確。

總之，大部分的研究分析結果顯示NSAIDs可以用于乳腺癌的防治，但是這些證據和結論多來自流行病學的相關研究。關于NSAIDs與乳腺癌風險之間相關性的研究也常會出現矛盾的結果，但目前尚不清楚導致這些差異結果的原因。相信NSAIDs在乳腺癌中的作用值得更多大規模的基礎實驗研究、大型和多中心的前瞻性隨機臨床對照試驗等進行深入的探討和論證。