皮膚鱗狀細胞癌的發病機制及治療進展

邢天嬌，李東霞

(內蒙古醫科大學附屬醫院皮膚科，呼和浩特 010050)

皮膚鱗狀細胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)，又稱為表皮樣癌，是發病率僅次于基底細胞癌的第二大常見皮膚惡性腫瘤，其惡性程度及轉移率較基底細胞癌高，約占皮膚惡性腫瘤的25%[1]。大多數cSCC由于長期日光照射導致日光性角化這一癌前病變，燒傷、外傷后瘢痕及慢性炎性潰瘍均可誘發cSCC。近年來，cSCC的發病率逐漸增加。有文獻報道，具有cSCC病史的患者可同時或再發相同組織類型的皮膚腫瘤，其再發的危險程度高達17%，嚴重影響人類健康[2]。在皮膚白皙、高齡、30年以上的日曬史、遺傳易感因素以及長期不良刺激等人群中，皮膚惡性腫瘤的發生風險增加，且有研究指出1型糖尿病也可作為皮膚惡性腫瘤的一個危險因素[3]。隨著人們生活水平的提高，對皮膚惡性腫瘤的關注度越來越高，美觀要求也越來越高。在大多數情況下，患者已不再局限于手術這一唯一治療手段，更多關注于免疫治療、靶向治療及聯合治療等。目前，越來越多的研究者致力于皮膚惡性腫瘤發病機制的研究，以發現更多敏感特異性指標，獨立評價腫瘤患者的預后，探索新興治療方案[4]。現就cSCC的發病機制及治療進展予以綜述。

1 cSCC的發病機制

1.1p75神經營養素受體(p75 neuronutrient receptor，p75NTR)及其信號通路調節 p75NTR是一種在神經及非神經組織中廣泛存在的低親和力神經生長因子受體，在多種神經嵴來源的惡性腫瘤(如黑色素瘤、神經纖維瘤)中顯著表達[5]。cSCC是一種嗜神經性惡性腫瘤，并以神經浸潤為主要的腫瘤擴散形式之一，這種擴散形式與p75NTR的低表達密切相關[6]。當p75NTR酪氨酸激酶A低表達時，p75NTR通過自身的信號轉導途徑或協同相關蛋白介導腫瘤細胞的分化、生長與侵襲[7]。p75NTR在腫瘤中具有多元化的生物學作用，其具體生物學效應取決于機體的生理狀態、功能及組織類型、環境等多方面因素。

1.2微RNAs(microRNAs，miRNAs)調節靶向信使RNA機制 miRNAs是一類非編碼單鏈RNA小分子，長度約為22個核苷酸，其特點為不轉化為蛋白質，而是以不同的方式行使其功能。成熟的miRNAs通常位于細胞質中，但有時位于細胞核、線粒體內，發揮miRNAs重要的非典型作用；此外，miRNAs在不同的水平受到調控，包括miRNA轉錄、甲基化、miRNAs衰減或受靶向信使RNA的調控[8]。miRNAs與靶向信使RNA的堿基進行特異性互補配對，從而抑制靶向信使RNA的轉錄翻譯。

miRNAs在不同腫瘤中的作用機制并不完全一致，如miR-365在cSCC及原發性乳腺癌中表達上調，而在胃癌、肝癌及黑色素瘤中表達下調，其中miR-365靶向下調Bcl-2相關X蛋白抑制異常細胞凋亡，促進cSCC的發生發展[9]。另有研究指出，miR-20在cSCC中低表達，可以明顯下調靶向基因S3，抑制cSCC的生長，具有作為臨床治療靶標分子的潛能[10]。

1.3p53基因突變 p53是一種位于染色體17p13.1上的抑癌基因，具有引起細胞凋亡和監測異常細胞的功能。p53與cSCC顯著相關，其發病機制主要為p53基因突變或p53信號通路改變引起的p53功能損傷，p53失去抑癌作用而產生促癌作用，表現為促進細胞增殖，進一步引起遺傳不穩定，最終引起cSCC的發生[11]。p53基因可以保護DNA免受紫外線及有毒物質的損害，當p53基因發生突變時，紫外線或有毒物質導致細胞發生克隆性的增殖、角化細胞異常增生，累積形成多種類型的突變。此外，p53還與Hedgehog信號通路起協同作用[12]。

cSCC 的發病機制復雜，驅動基因尚不明確，目前研究已知的相關基因通路包括Notch通路、Ras通路、表皮生長因子受體通路、Src家族激酶通路、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白通路、核因子κB通路、轉化生長因子-β通路等[13]。其他與cSCC發生發展有關的分子包括人細胞周期蛋白D1、乳腺癌易感基因2、FAS(factor associated suicide)、血管內皮生長因子等，cSCC發生發展需要眾多生長因子及受體信號通路的調節支持[14]。

1.4腫瘤病毒學說 目前，人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、人類免疫缺陷病毒參與cSCC、皮膚基底細胞癌等非黑素瘤腫瘤的機制逐漸得到證實[15]。HPV感染宿主后潛伏在機體內，大多數情況下，機體通過產生對抗HPV感染的自身免疫應答而清除病毒，此時不產生癌變。當機體感染高危型HPV時，鱗狀上皮以游離或整合兩種形態體現，高危型HPV可將遺傳物質導入宿主細胞，并進入潛伏期。當機體免疫力低下時，HPV遺傳物質不斷復制。伴有HPV整合形態的宿主細胞相對不穩定，可以引起細胞某些基因的突變、基因喪失等，最終導致原癌基因的異常激活，抑癌基因功能抑制，從而完成從宿主細胞轉變為癌細胞[16]。HPV感染宿主后，可以通過一些病毒蛋白(E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等)調節細胞周期，導致DNA復制異常，其中E6、E7調控細胞成熟及分化機制在惡性腫瘤的形成過程中起核心作用[17]。此外，HPV可導致細胞持續處于氧化應激內環境，促使其發生氧化損傷及DNA的異常突變，產生致癌作用，并通過抑制表皮分化功能、改變表皮間連接蛋白的功能、編碼相關蛋白導致腫瘤的發生。

1.5長期紫外線照射 紫外線是被很多學者公認的cSCC的一個重要因素。隨著人們生活水平的提高及戶外運動增加，長時間的紫外線照射引起皮膚紅斑、炎癥、日光性疾病，甚至皮膚癌。紫外線引起cSCC的機制包括：①紫外線通過多個信號通路產生細胞因子，破壞角質細胞的DNA和RNA，改變基因的表達[18]。②過量的紫外線照射可使皮膚的氧化與抗氧化機制失衡，并產生活性氧類、活性氮，導致角質細胞的損傷，從而產生異常細胞凋亡。③紫外線通過控制朗格漢斯細胞、光感受器、免疫調節因子產生免疫抑制效應，導致免疫監控能力受損，促進皮膚癌的發生[19]。④p53是一種抑癌基因，高表達于皮膚惡性腫瘤，長期紫外線照射可以導致p53的過表達或功能喪失，p53基因失去抑癌作用產生致癌作用[20]。

1.6低劑量砷劑暴露 飲用水及食品砷污染是世界范圍內嚴重的公共衛生問題，人們長期生活在慢性低劑量砷暴露的環境中可罹患皮膚異色、砷角化病、外周血管疾病、缺血性心臟病，以及多種類型的癌癥，包括皮膚癌、肺癌、膀胱癌、肝癌和腎癌[21]。皮膚是砷中毒的主要靶器官，砷中毒可出現表皮角化過度，進而引起皮膚癌，其主要機制包括氧化應激、免疫抑制、遺傳損傷、擾亂信號轉導等[22]。此外，砷劑可以選擇性誘導miR-425-5p和miR-433促進cSCC腫瘤細胞的轉移[23]。除了上述促癌機制外，低劑量的砷劑可以抑制cSCC的發生。有學者指出，低劑量的砷劑可能通過影響神經鈣黏素、膜型基質金屬蛋白酶1引起細胞周期阻滯，進而抑制cSCC腫瘤細胞的轉移及侵襲[24]。這是很多人接觸砷劑，卻只有少部分人患cSCC的原因之一。

2 cSCC的治療方案

2.1手術治療 cSCC具有很強的侵襲性，早期治療是良好預后的關鍵。其治療原則為在完全切除病灶的基礎上降低復發率，盡量延長患者生命。皮膚腫瘤協會、歐洲皮膚病學論壇及癌癥研究組織于2012年達成共識：低風險腫瘤(范圍小、位置表淺、浸潤不明顯的腫瘤)需切除皮損范圍距邊緣至少>5 mm；對于組織學厚度>6 mm或分化較差、復發及已有轉移的高風險腫瘤需切除距腫瘤邊緣10 mm及以上[25]。此外，腫瘤的切除范圍還取決于腫瘤的病理分型，原發或復發、腫瘤的嗜神經性及有無轉移等，切除的深度需達到皮下組織及深筋膜層。手術切除后需進行皮膚病理學檢查，若高度懷疑cSCC轉移應同時進行淋巴結清掃術。

莫氏顯微外科手術是目前新興的手術治療方法，安全且復發率低，美觀程度高，其治療cSCC可以準確控制安全切緣，促進愈合，減少瘢痕的形成，并能降低復發率，但成本較高，僅適用于大面積非圓形或有復發趨勢的皮損[26]。莫氏顯微外科手術治療鼻部、眼周等特殊部位的皮損需進行美觀修復，方法主要有直接原位縫合、游離植皮手術和皮瓣轉移手術等。傳統直接對吻縫合或局部皮瓣轉移存活率低，具有增加縫合的張力、皮瓣撕裂、壞死的風險，故逐漸被新的方法取代。而V-Y皮瓣可以避免這些缺點，具有形狀靈活、張力低、存活率高的特點，因此成為目前整形外科最受歡迎的任意皮瓣。對于鼻唇溝這一特殊部位的cSCC可采用V字尖端對吻縫合，且鼻唇溝的解剖結構利于隱藏Y字尾端。這在保證鼻部功能和外形均無受損的同時，也保證了眼瞼無異位，不受牽拉。葉文正等[27]研究表明，采用莫氏顯微外科手術聯合雙側V-Y推進皮瓣，術后進行光動力修復，可增加鼻部cSCC的術后療效，對鼻部外觀及功能無影響，術后6個月無復發。

2.25-氨基酮戊酸光動力療法(5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy，ALA-PDT) ALA-PDT在臨床上逐漸應用于光角化性腫瘤(長期日光照射引起的皮膚癌)，如cSCC、基底細胞癌、Bowen病、膀胱癌等，并達到了滿意的效果。5-氨基酮戊酸藥物具有影響血紅蛋白及血色素的合成，改善細胞新陳代謝等功能[28]。ALA-PDT以5-氨基酮戊酸作為光敏劑，在特定波長的光照下發生化學反應，選擇性的破壞癌組織、促進癌細胞凋亡，而對周圍正常組織無刺激[29]。有研究指出，A431細胞在經過ALA-PDT治療后，隨著激光的能量密度和5-氨基酮戊酸藥物濃度的增加，其殺傷曲線逐漸下降，各組細胞在達到治療最高強度時呈現相近的趨勢，細胞凋亡率逐漸增加[30]。

LED光源或光纖直接導入光源等方法可產生一些不良反應，如灼熱、疼痛、瘙癢等。而激光光纖導入方法可以避免這些不良反應，將光直接導入病變組織內，減少對周圍正常組織的刺激，使治療更加精細微創[31]。由于該方法可以將光能在靶組織停留時間延長，從而顯著減少了光敏劑的劑量及濃度，進一步減輕患者負擔。

2.3靶向治療 隨著靶向技術不斷發展，分子靶向治療藥物成為研究熱點，西妥昔單抗作為典型代表，其作用機制主要為結合癌細胞表面的表皮生長因子特應性受體，進而抑制腫瘤細胞的增殖，促進癌細胞凋亡，在治療cSCC方面有很大突破[32]。頭頸部cSCC出現遠隔部位擴散轉移時，采用西妥昔單克隆抗體療效較好，能一定程度延長患者生命，減輕患者痛苦，同時應避免水電解質紊亂、血栓形成等藥物不良反應[33]。近年靶向藥物開展較多，療效較好，但由于價格昂貴，難以在臨床廣泛應用。

2.4中藥治療 近年來，中藥治療因療效好、毒副作用小、預后佳及改善患者免疫力等優勢，有望成為治療癌癥的重要輔助手段之一。中藥小檗堿亦稱黃連素，為黃連抗菌的主要有效成分，已有體外實驗證明其具有抗cSCC的作用，主要抗腫瘤機制為抑制細胞周期相關信使RNA及蛋白，促進細胞凋亡、最終抑制cSCC增殖[34]。傳統中藥紫草素來源為紫草科植物的干燥根，用于治療麻疹癥狀，具有廣泛的清熱涼血、促進切口愈合等作用。此外，紫草素可通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，抑制cSCC增殖[35]。

2.5聯合治療 當病灶較多、范圍大、位于特殊部位或患者對美觀要求較高時，聯合治療具有一定優勢。梅花針是我國中醫學簡單實用的傳統治療方式。梅花針聯合咪喹莫特治療具有一定優勢，首先采用梅花針進行治療，然后用咪喹莫特增加其藥物的滲透性，促進藥物在皮膚均勻分布，增加療效[36]。早期已有研究證實，梅花針聯合ALA-PDT能夠增強光敏劑的透皮程度，促進5-氨基酮戊酸的抗腫瘤能力[37]。位置表淺的cSCC可以單獨采用光動力多次治療，浸潤較深者可采用手術聯合光動力方法治療，從而徹底根除癌組織，提高臨床療效，降低疾病的復發率[38]。

2.6其他非手術療法 除了手術治療、ALA-PDT外，cSCC常用的治療方法還包括放化療、冷凍療法、局部外用藥物治療等。其中，放療可用于cSCC手術治療后的輔助治療，也可單獨用于具有手術禁忌證的患者。其主要包括表面放療、同位素磷帖放療(間質或局部接觸)或外部電子束輻射放療。放療可以在一定程度上防止癌細胞的擴散與轉移，但不適用于免疫抑制、合并多種腫瘤、疣狀cSCC 的患者，且并發癥較多，復發率高[39]。對于侵犯神經、局部或遠處轉移的高風險cSCC患者，可考慮在手術治療后對局部腫瘤進行輔助放療以增加療效[40]。

臨床上常局部外用咪喹莫特軟膏、5-氟尿嘧啶軟膏治療cSCC，但其在治療的同時常產生一些不良反應。其中，5-氟尿嘧啶會導致明顯的紅斑、糜爛和結痂，這些不良反應可持續1個月甚至更長，從而使患者對治療方案的依從性降低導致療效差[41]。咪喹莫特可通過α干擾素、β干擾素、白細胞介素-1β和白細胞介素-12等單核巨噬細胞相關細胞因子治療cSCC，但用于大面積cSCC可能產生一些全身癥狀，如疲勞、流感樣癥狀、肌痛和頭痛[42-43]。對于面積小、位置表淺的cSCC可以選用冷凍方法，此方法操作方法簡單，侵襲性小，同時適用于年齡大、手術不耐受的人群，但腫瘤復發率高，可引起多種并發癥[44]。

3 小 結

cSCC是中老年患者中較常見的惡性腫瘤，嚴重危害身體健康。隨著工業快速發展，臭氧層被破壞，戶外運動增多，導致紫外線照射時間增加，皮膚發生光老化，最終誘發cSCC。日常生活中應指導公眾重視物理及化學防曬，減少日光照射時間，避免接觸化學致癌物，定期進行皮膚自查。同時，臨床醫師應豐富臨床經驗，采用皮膚鏡、組織病理學等有效手段達到早期診斷的目的，并根據腫瘤發病部位、深度、性質、對美觀程度的要求、年齡、身體狀況等綜合選擇個體化治療方案。對于晚期已發生轉移、惡性程度高的cSCC還需更有效的靶向藥物、免疫藥物來改善預后。目前，各種新的致癌機制及靶向藥物仍在不斷研究開發中,將來會有更多的藥物及治療靶點應用于臨床。