非動脈粥樣硬化所致的急性冠狀動脈綜合征的研究進展

袁健瑛，程毅松，李東澤，曹婷婷，蔡丹，鄒利群

(1.四川大學華西醫院 a.急診科，b.重癥醫學科，c.消化內科，成都 610041； 2.四川大學華西護理學院急救與創傷護理學教研室，成都 610041； 3.四川大學災難醫學中心，成都 610041)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)包括由冠狀動脈阻塞和急性心肌缺血引起的一系列心血管突發事件，其發病率呈逐年增高的趨勢，救治時間依賴性強，早期病死率高[1]。動脈粥樣硬化和斑塊破裂是大多數ACS患者發病的主要病理生理機制[2-3]。目前關于動脈粥樣硬化的發病機制主要有4種學說，即血小板聚集和血栓形成學說、脂肪浸潤學說、平滑肌細胞克隆學說和損傷反應學說[4]。動脈粥樣硬化所致的ACS是臨床常見病因，然而相當數量的患者在沒有阻塞性動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病的情況下患有ACS，其臨床并未受到足夠重視，對患者生命造成極大威脅。研究顯示，非動脈粥樣硬化所致的ACS患病率存在性別差異，在患有心肌梗死的女性患者中患病率高達30%，在男性中則為11%[5-6]，其預后一般較典型的動脈粥樣硬化所致ACS更好[7]。非動脈粥樣硬化所致的ACS臨床定義為冠狀動脈狹窄<50%[8]，包括自發性冠狀動脈夾層(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)、冠狀動脈栓塞、冠狀動脈痙攣、心肌橋和應激性心肌病。臨床醫師應高度警惕非動脈粥樣硬化所致的ACS，便于實施早期個體化精準干預。現就非動脈粥樣硬化所致ACS的研究進展予以綜述。

1 SCAD

SCAD是導致ACS的一個重要且未被充分認知的原因，其病理基礎是冠狀動脈內膜-中膜剝離形成假腔后繼發冠狀動脈血流受阻，或壁內較深的血腫堆積壓迫管腔，導致心肌缺血。SCAD的患病率為4%，50歲以下的年輕女性常見，占ACS的35%[9-10]。SCAD的發生可能與冠狀動脈彎曲、纖維肌發育不良、妊娠、極端情緒或運動、結締組織病(如馬方綜合征等)有關[11-12]。據報道，66%的SCAD患者接受全面非侵入性成像檢查顯示有冠狀動脈外的血管異常，其中最常見的是纖維肌肉發育不良(45%)[13]。激烈運動通常是男性發病的主要誘因，約占44%，而在患有SCAD的女性中只占2.8%[14]。

SCAD的病理生理機制目前尚不完全清楚，主要有兩種假說：“由內而外”假說，該假說認為，首先發生內膜破裂或冠狀動脈夾層，隨后血液從血管腔滲透并聚集到動脈壁形成假腔，導致壓迫性狹窄[15]；“由外而內”假說，該假說認為，冠狀動脈壁內血腫是誘發事件，繼發內膜-中膜分離，導致冠狀動脈狹窄，這一假說得到了冠狀動脈內成像的支持[16]。

除了臨床癥狀高度懷疑外，冠狀動脈血管造影是診斷SCAD的一項重要檢查手段。在冠狀動脈造影上，SCAD可表現為經典的雙腔，造影劑填充到夾層平面或假腔，SCAD也可表現為一個孤立的血腫，無明顯的夾層瓣，顯示為彌漫性平滑血管逐漸變細[17]。對于特定的細微孤立壁內的血腫或SCAD不確定的個體，血管內超聲或光學相干斷層掃描可用于檢測冠狀動脈內的血腫和內膜破裂。在疑似SCAD的患者中，光學相干斷層掃描診斷大多數患者的內膜剝脫較傳統的血管造影術更具優勢[18]。盡管心臟CT血管造影的空間分辨率低于常規血管造影，且可能導致漏診、誤診，但作為一種非侵入性檢測手段CT血管造影更適用于SCAD患者診斷后的隨訪以及篩查冠狀動脈外血管異常，如纖維肌發育不良等[13,19-20]。

對于血流動力學穩定的SCAD患者，保守的藥物治療通常是最好的初始治療方法，治療藥物包括抗血小板、β受體阻滯劑和他汀類等。肝素化抗凝可以減少血栓負擔，但有擴大壁內血腫的風險，因此不宜在SCAD患者中常規使用。值得注意的是，保守治療確實存在嚴重臨床惡化和進展的風險，特別是在疾病的前6 d[21]。對于血流受阻或臨床狀況惡化的患者，可能需要行經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)或外科冠狀動脈旁路移植術進行血運重建。有研究表明，SCAD患者PCI相關并發癥的風險增加，真腔放置支架的難度較大，且有閉塞的風險[22-23]。冠狀動脈旁路移植術在左主干受累、PCI不成功等臨床不穩定的患者中有一定的作用，但失敗率較高。因此，最新的SCAD共識推薦保守治療作為穩定患者的首選初始策略[24]。

2 冠狀動脈栓塞

冠狀動脈栓塞是由血栓、腫瘤、空氣和異物等各種組織或材料形成的栓子，引起冠狀動脈阻塞導致心肌缺血的病理過程，包括直接性、自發性和醫源性冠狀動脈栓塞3種類型，約占ACS的3%[25-26]。直接冠狀動脈栓塞大多來源于左心結構的物質(包括心房、心室、瓣膜、鈣化、黏液瘤)，導致冠狀動脈嚴重堵塞或微栓子。自發性冠狀動脈栓塞是由血栓自發形成，如深靜脈血栓通過卵圓孔未閉或間隔缺損進入全身循環，隨后進入冠狀動脈。醫源性冠狀動脈栓塞多發生于手術期間，手術材料、血栓或空氣等進入冠狀動脈形成栓塞。PCI是醫源性冠狀動脈栓塞最常見的原因，而瓣膜成形術、抗凝力度不足也會增加栓塞風險。

冠狀動脈造影和臨床危險因素的評估是診斷冠狀動脈栓塞的關鍵，幾種全身性疾病容易導致冠狀動脈栓塞，如血栓形成、心房顫動、卵圓孔未閉、感染性心內膜炎和非細菌性血栓性心內膜炎等。冠狀動脈栓塞的血管造影特征包括明顯的血栓影、突然閉塞或累及多個冠狀動脈血管以及缺乏閉塞區域的側支等，可以提供栓塞的線索[25]。此外，血管內超聲和光學相干斷層掃描可能是必要的排除潛在動脈粥樣硬化的檢查手段[27]。針對血栓形成的系統性危險因素和冠狀動脈造影指標進行評估，可能有助于冠狀動脈栓塞的早期識別和預后評估。

鑒于冠狀動脈栓塞與動脈粥樣硬化性疾病的臨床表現類似，冠狀動脈栓塞的初始治療也與其他形式的ACS相似，包括抗血小板治療和靶向再灌注治療。血管造影后，對相應的血管阻塞原因進行干預。如果臨床出現明顯的血栓，應考慮抽吸取栓術、血管成形術或支架置入術，以盡快恢復冠狀動脈血運，并輔以抗凝和抗血小板治療。對于因腫瘤、人工瓣膜功能不全或心內膜炎發生冠狀動脈栓塞的患者，可考慮手術治療。晚期治療策略和預防復發的方法應根據潛在的病因和危險因素進行調整，進一步評估可能需要其他的檢查手段，如經食管超聲心動圖評估左心房結構或經胸超聲心動圖確定心房分流情況等。

3 冠狀動脈痙攣

冠狀動脈血管痙攣是心外膜冠狀動脈的一過性血管收縮，導致冠狀動脈完全或次全閉塞，繼而發生心肌缺血。冠狀動脈痙攣是冠狀動脈收縮導致心肌短暫缺血引起ACS的一個原因，可引起嚴重的心肌梗死、惡性心律失常和心搏驟停[28-29]。冠狀動脈痙攣可以發生在有或者沒有動脈粥樣硬化的患者中，血管痙攣可以是局限性或彌漫性的，可以影響心外膜動脈或微血管系統。研究表明，冠狀動脈痙攣大多發生于40～70歲，在日本人群更為普遍，且男性可能比女性更普遍，冠狀動脈痙攣的其他危險因素還包括吸煙和C反應蛋白升高等[30-31]。

導致冠狀動脈血管收縮、痙攣或擴張不充分的微血管功能受損的病理生理基礎是多因素且復雜的。冠狀動脈血管痙攣患者內皮釋放的一氧化氮(nitric oxide,NO)減少，在健康人中，乙酰膽堿通過從內皮釋放NO引起血管擴張，但在內皮功能受損的情況下會導致血管收縮，致使NO釋放減少[32]。除了內皮功能受損外，血管平滑肌細胞高反應性、氧化應激和低度炎癥可能也參與冠狀動脈血管痙攣的發生。據報道，冠狀動脈痙攣患者體內反映氧化應激和炎癥的生物標志物水平均升高，且影響到痙攣的冠狀動脈外膜和血管周圍的脂肪組織[33]。可卡因是導致冠狀動脈痙攣急診就診的最常見的物質之一，其潛在機制包括冠狀動脈平滑肌細胞α腎上腺素能受體的刺激和敏感性增加、強大的血管收縮劑內皮素-1水平增加以及血管擴張劑(NO)產生減少等[34]。

冠狀動脈痙攣的診斷需考慮經典的臨床表現、自發性發作時短暫性缺血心電圖改變以及冠狀動脈的短暫完全或次全閉塞。診斷冠狀動脈痙攣的金標準是血管造影，乙酰膽堿可作為激發試驗的刺激劑用于診斷冠狀動脈痙攣，在ACS患者中，粥樣硬化斑塊引起的狹窄可通過硝酸甘油與冠狀動脈痙攣引起的狹窄區別開[35]。

冠狀動脈痙攣的治療旨在減輕心絞痛癥狀，改善預后。鈣通道阻滯劑是冠狀動脈痙攣患者治療的一線用藥，有時甚至需要兩種不同的鈣通道阻滯劑聯合應用[36]。長效硝酸鹽也可用于緩解癥狀，但值得注意的是，抗血栓藥物對冠狀動脈痙攣引起的ACS無任何作用，阿司匹林反而有增加冠狀動脈痙攣的趨勢[37]。冠狀動脈痙攣的預后總體相對良性，但出現心肌梗死、惡性心律失常和心搏驟停時，則預后較差。

4 心肌橋

心肌橋是一種先天性的冠狀動脈發育異常，冠狀動脈及其分支走行于心肌內，覆蓋在冠狀動脈的心肌稱為心肌橋，最常累及左前降支。約25%的成年人有心肌橋，大多數是無癥狀攜帶者[38]。

心肌橋與冠心病的發病局部因素有關，也可能引起心肌缺血。心臟收縮時被心肌橋覆蓋的冠狀動脈受到壓迫，出現收縮期狹窄壓迫冠狀動脈，且壓迫可持續到舒張期。冠狀動脈生理學評估是除冠狀動脈造影外的一個重要檢測手段，在導管室用壓力導線靜脈注射多巴酚丁胺可幫助診斷。冠狀動脈CT造影對心肌橋的診斷具有較高的空間分辨率，且可通過后處理技術獲取冠狀動脈血流的信息。鑒于心肌橋相關的狹窄取決于血管外壓迫的程度，因此應在靜息和應激條件下對冠狀動脈進行侵入評估。冠狀動脈血流儲備分數是收縮壓和舒張壓梯度的平均值，是評估冠狀動脈狹窄常用的一個指標，但難以反映冠狀動脈閉塞時的血流情況。相反，瞬時無波比是舒張期特異性指標，不受收縮期影響。

對于有癥狀的潛在患者，心肌橋相關的心肌缺血評估是有必要的。在大多數患者中，心肌橋首選保守治療。β受體阻滯劑可以逆轉多巴酚丁胺誘導的冠狀動脈負荷作用，β受體阻滯劑可以使心率減慢、心肌收縮力減弱、交感神經興奮性降低，因此是治療心肌橋相關缺血的一線藥物[39]。

5 應激性心肌病

應激性心肌病是一種短暫的可逆狀態，其特征是左心室壁的暫時性運動異常，發作前常有應激或壓力事件，因發作時左心室形狀類似日本章魚，故被稱為“Takotsubo綜合征(Takotsubo syndrome，TTS)”，臨床上又稱為“心碎綜合征”。TTS的年發病率為0.01%～0.02%，而絕經后的婦女約占TTS的90%[40]。TTS包括4種亞型，即經典型、心室中部型、基底或倒置型及局灶型。其中約80%的TTS為經典型[40]，表現為左心室流出道受阻、相關的可逆性二尖瓣反流和心源性休克等。

目前TTS的發病機制尚不清楚，推測可能與兒茶酚胺誘導的微血管痙攣或兒茶酚胺相關的直接心肌毒性有關，再加上心臟負荷增加，導致心肌供需不匹配的嚴重情況。大多數TTS患者內皮功能存在障礙，這可能解釋了心外膜和(或)微血管冠狀動脈更容易發生痙攣的原因，因此越來越多的學者認為，內皮功能障礙是應激和TTS心肌功能障礙之間重要的病理生理聯系；此外，TTS的發生還可能與絕經后婦女體內雌激素水平降低，導致內皮功能障礙引起的心外膜或冠狀動脈微血管痙攣有關[41]。

TTS與ACS臨床表現類似，可采用心電圖、實驗室檢查、超聲心動圖、有創冠狀動脈造影、心臟核磁共振和心肌核素顯像等檢查進行鑒別。由于TTS是短暫的心肌功能障礙而不伴有壞死，患者體內肌鈣蛋白水平的升高通常顯著低于心肌梗死患者，而腦鈉肽水平則高于急性心肌梗死患者[42]。超聲心動圖可以觀察到典型的室壁運動異常，冠狀動脈造影是鑒別TTS和ACS的“金標準”，TTS大多顯示冠狀動脈正常。

TTS的住院病死率為3.8%，與ST段抬高型心肌梗死患者接近[43]。對于可疑TTS的患者，應送往心導管室進一步評估。對于心源性休克的患者，應確認是否存在左心室流出道梗阻，若有應立即停止正性肌力藥以避免進一步梗阻。鑒于左心室功能不全和心電圖異常是可逆的，合并室性心律失常的急性TTS患者不建議置入心臟復律除顫儀。對于嚴重左心室功能不全和心尖球囊擴張的患者，由于腦室內血栓形成和栓塞性腦卒中的風險增加，應考慮抗凝。TTS的長期治療包括β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，但有研究顯示，β受體阻滯劑并不能改善患者的1年存活率，相反，血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑的使用則可改善患者1年存活率[40,44]。

6 小 結

動脈粥樣斑塊的形成和破裂是大多數ACS事件的主要原因，然而非動脈粥樣硬化所致的ACS也占相當一部分，其血管造影未顯示冠狀動脈梗阻。非動脈粥樣硬化所致ACS的發病機制目前尚不完全清楚，其臨床表現與動脈粥樣硬化所致的ACS類似，但預后一般較動脈粥樣硬化所致的ACS好。冠狀動脈造影結合多種檢查手段有助于早期鑒別診斷。非動脈粥樣硬化所致的ACS并非首選手術或血管介入治療，仍以藥物對癥治療為主。目前的研究質量不一，仍需高質量的研究進一步明確潛在的發病機制和干預靶點，以改善患者預后。