化療方案加芩部丹片治療復治涂陽肺結核患者的臨床價值

邱磊 張少言 郭曉燕 付際游 田黎明 張惠勇 鹿振輝

復治涂陽肺結核是指初治抗結核化療方案失敗仍持續排菌的一類肺結核患者。一項耐藥結核病全國性調查結果顯示，既往至少接受過1種一線抗結核藥物的復治結核病患者的耐藥率達到了54.5%[1]。研究顯示該類患者咳嗽咳痰、消瘦、乏力等結核中毒癥狀和并發癥較為突出[2-3],導致患者生存質量降低。同時細胞免疫功能也明顯降低,CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD4+/CD8+等指標均低于初治患者[4-5],影響患者的治療結局。常用抗結核方案并不能解決免疫功能紊亂的問題，這是目前治療上的難點之一。中藥專注于扶正抗癆，在調節免疫功能方面有自身獨特優勢。芩部丹片主要成分是百部、黃芩、丹參,有滋陰瀉火,行瘀殺蟲功能,療效確切，該復方來源于以上海中醫藥大學附屬龍華醫院全國著名老中醫邵長榮教授近40年的臨床經驗總結，后由上海市食品藥品監督管理局備案批準作為院內制劑使用。既往研究表明芩部丹方在改善耐藥肺結核患者癥狀和提高生存質量方面有一定療效[6-8]。為了進一步明確芩部丹片在改善復治涂陽肺結核患者癥狀和提高生存質量方面的臨床療效,本研究開展芩部丹片聯合標準化療方案的臨床試驗,現將相關研究結果報告如下。

資料和方法

一、一般資料

收集上海中醫藥大學附屬龍華醫院于2011年4月至2013年3月牽頭開展的芩部丹片治療復治肺結核多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(臨床試驗注冊號:NCT02313610)的復治結核病患者，共181例，年齡范圍在18～65歲。分別來自于同濟大學附屬上海市肺科醫院、首都醫科大學附屬北京胸科醫院、重慶醫科大學第一附屬醫院、解放軍第八五醫院、深圳市東湖醫院、河北省胸科醫院、江西省胸科醫院、天津市海河醫院、沈陽市胸科醫院、新疆維吾爾自治區胸科醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、武漢結核病防治研究所12家定點結核病診療單位的門診和住院患者。181例患者根據隨機數字表法分為2組：觀察組(2H-R-Z-E-S/6H-R-E+芩部丹片，93例)，對照組(2H-R-Z-E-S/6H-R-E，88例)。兩組患者的性別、年齡等一般資料差異均無統計學意義,見表1。

二、診斷標準

復治肺結核的西醫診斷標準參照《WS 196—2017結核病分類》衛生行業標準[9]，有下列情況之一者為復治：(1)因結核病不合理或不規則服用抗結核藥物治療≥1個月的患者；(2)初治失敗會復發的患者。中醫診斷標準參照《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》[10]：陰虛瘀熱證，主要包括潮熱、盜汗、顴紅、痰血或痰黃稠、咽干、口渴、咳嗽、胸痛、舌質紅絳或暗紅、苔薄黃或黃膩、脈細滑數或澀。

三、納入標準

以下條件需同時滿足：(1)初次復治涂陽(至少有2張痰涂片為“+”或至少有1張痰涂片為“++”及以上)或痰菌培養陽性肺結核患者；(2)中醫辨證符合陰虛瘀熱證診斷標準；(3)受試年齡范圍在18～65歲之間；(4)1個月內未參加其他藥物臨床試驗；(5)自愿接受該藥治療，并簽署知情同意書。

表1 不同基線資料在兩組患者中的分布

四、排除標準

符合以下條件任意一項不可納入：(1)妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；(2)對試驗涉及藥物過敏者；(3)并發有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統等嚴重原發性疾病，消化道潰瘍病，或影響其生存的嚴重疾病(如腫瘤或艾滋病)；(4)精神病患者或法律上的殘疾患者；(5)肝功能異常(天門冬氨酸氨基轉移酶或丙氨酸氨基轉移酶≥2倍正常上限)，或并發其他基礎肝病(脂肪肝、酒精肝)；(6)糖尿病血糖控制不佳者；(7)聽覺功能異常者。

五、用藥方案

1.觀察組：西醫基礎抗結核化療方案+芩部丹片(0.35 g/片，4片/次，每日3次，飯前口服，連續服用8個月)。芩部丹片由上海中藥制藥技術有限公司、南通精華制藥股份有限公司共同生產提供。

2.對照組：西醫基礎抗結核化療方案+芩部丹片安慰劑(0.35 g/片，4片/次，每日3次，飯前口服，連續服用8個月)。芩部丹片安慰劑由南通精華制藥股份有限公司生產提供并通過倫理審批；制作方法：選擇藥物原方組成及比例，取1/20劑量并加入輔料，按照試驗用藥制備方法制備，規格同試驗藥物，保持外觀、大小等基本相同。

西醫基礎抗結核方案:初次復治患者，入組后實施方案為2H-R-Z-E-S/6H-R-E。強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素每日1次，共2個月，用藥60次。鞏固期：異煙肼、利福平、乙胺丁醇每日1次，共6個月，用藥180次。全療程共計240次。

六、單項癥狀積分和中醫證候積分

中醫證候即陰虛瘀熱證，是中醫對復治涂陽肺結核患者臨床癥狀的共性特點的概括。其療效評價的量化方法是：將咳嗽、咳痰、胸痛、潮熱、顴紅、盜汗、口渴、咽干8個癥狀按嚴重程度分為4級，分別計為0、1、2、3分，即為單項癥狀積分，各單項癥狀積分總和稱為中醫證候積分[10]。

詳細觀察并記錄治療前及治療后每個月的單項癥狀積分和中醫證候積分，最后根據改善程度計算有效率。

七、簡明健康狀況調查問卷(the medical outcomes study 36-item short-form health survey，SF-36)

詳細記錄治療前和治療后每2個月的SF-36評分[11],主要包括生理機能(physical function)、生理職能(role-physical)、軀體疼痛(bodily pain)、精力(vitality)、社會功能(social functioning)、情感職能(role-emotional)、精神健康(mental health)、一般健康狀況(general health)、健康變化(health transition)共9個項目。

八、不良反應

隨訪期間監測周圍神經功能、肝功能等觀察異煙肼的不良反應；監測肝功能、消化道癥狀、過敏反應等觀察利福平的不良反應；監測肝功能、消化道癥狀、血尿酸等觀察吡嗪酰胺的不良反應；監測視力測試、過敏反應等觀察乙胺丁醇的不良反應；監測腎功能、聽力測試等觀察鏈霉素的不良反應。同時監測尿常規、糞常規、心電圖等觀察其他可能的不良反應。

九、統計學處理

采用SAS 9.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料采用t檢驗，偏態分布的計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

十、療效標準

根據《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》[10]計算中醫證候積分改善率，改善率=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。治愈：改善率≥90%；顯效：改善率為70%～89%；有效：改善率為30%～69%；無效：改善率<30%?？傆行?[(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

結 果

一、兩組患者改善中醫證候的總有效率比較

治療結束后,對照組治愈0例，顯效0例，有效69例，無效19例，總有效率為78.4%；觀察組治愈0例，顯效9例，有效76例，無效8例，總有效率為91.4%。觀察組總有效率優于對照組，差異有統計學意義(χ2=6.010，P=0.012)。

二、單項中醫證候的有效率比較

治療結束時,對于潮熱、盜汗、顴紅、咳痰、口渴、咽干這6個癥狀,觀察組的有效率比對照組高且差異有統計學意義(P<0.05);對于咳嗽、胸痛癥狀，觀察組有效率高于對照組，但差異無統計學意義。見表2。

表2 不同癥狀在兩組患者治療結束時改善的有效率比較

表3 兩組治療結束時SF-36評分的比較

三、SF-36評分

治療前后比較，對照組和觀察組在健康變化、生理機能、精力、一般健康狀況的4項評分的比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)，但兩組治療前后的生理職能評分的比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表3。

四、不良反應

兩組患者不良反應均為惡心、腹瀉等消化道癥狀，對照組發生3例，觀察組發生2例，消化道癥狀監測顯示停藥后不良反應消失。

討 論

目前復治肺結核的治療常采用左氧氟沙星、莫西沙星、卷曲霉素、利福布汀等與異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯合用藥[12-19],微卡、卡介菌多糖、百生肼、阿米卡星等也已用于部分患者的治療[20-23]。各種方案在痰菌陰轉、空洞閉合、病灶吸收等指標上有較好療效,但是較少關注抗結核治療對患者的癥狀和生活質量的影響。眾所周知，肺結核會影響與健康相關的生活質量(health-related quality of life，HRQOL)[24-26]。細菌學、分子生物學、免疫學、影像學等臨床指標對肺結核的診療有客觀的重要作用,但這通常與患者的主觀幸福感并不直接相關。HRQOL是關于健康的具體的多維度的評價，主要包括身體機能、心理健康和社會職能3個方面。將HRQOL納入臨床研究和臨床實踐的評價可以提供臨床和微生物參數以外的重要信息。因此，本研究使用了中醫證候積分和SF-36評分來評估芩部丹片對復治肺結核患者HRQOL的影響。

中醫理論認為，肺癆的病因有2個方面：一是感染癆蟲；二是正氣虛弱[27]?！豆沤襻t統·癆瘵門》即曾指出“凡此諸蟲,……著于怯弱之人,……日久遂成癆瘵之證”。肺癆病理性質的重點是陰虛火旺。因肺喜潤惡燥,癆蟲蝕肺,肺體受損,首耗肺陰,陰虛則火旺,而見陰虛肺燥之候,陰虛貫穿疾病發展的全程。20世紀，邵長榮教授通過對1000余例肺結核患者中醫辨證分型規律的研究，發現肺陰虛患者占60.5%[28]，也說明陰虛是肺癆的基本特征。復治肺結核患者病程較長，臨床多表現為潮熱、盜汗、顴紅、痰血或痰黃稠、咽干、口渴、咳嗽、胸痛、舌質紅絳或暗紅、苔薄黃或黃膩、脈細滑數或澀。根據這類人群的癥狀、舌苔和脈象，中醫辨為“陰虛瘀熱證”。其病理機制是：陰虛生內熱，日久煎灼津液，津少則脈道不利、血行不暢，致瘀阻肺絡，“虛火”和“瘀熱”是2個主要的病理因素，其治療原則是“瀉火行瘀”。芩部丹片的功效是滋陰瀉火，行瘀殺蟲。其主要成分有黃芩、百部和丹參。方中的君藥黃芩清熱解毒，兼有止血作用；百部能夠抗癆殺蟲、潤肺止咳化痰；丹參可祛瘀止痛、活血通經。

本研究結果顯示，治療結束時，觀察組的中醫證候總分改善的有效率(91.4%)明顯優于對照組(78.4%)。治療后，觀察組在潮熱、盜汗、顴紅、咳痰、口渴、咽干6個癥狀積分改善的有效率均高于對照組，提示芩部丹片有改善肺結核癥狀的作用。芩部丹片中的黃芩可清熱解毒，有助于改善潮熱、盜汗、顴紅等全身癥狀，百部、丹參有止咳化痰、活血化瘀的作用，可減輕咳嗽、咳痰、胸痛等癥狀。蔣洪[29]也曾報道復方芩部丹片有助于改善肺結核患者臨床癥狀，但本研究結果與其略有不同，兩組在咳嗽、胸痛癥狀改善的差異并無統計學意義，說明止咳鎮痛可能不是芩部丹片的療效機制。另外，治療結束時，觀察組的健康變化、生理機能、精力、一般健康狀況4項評分均高于對照組。這說明在標準化療方案基礎上服用芩部丹片有助于改善肺結核患者多個維度的生活質量，這與陸城華等[6]報道的復方芩部丹片能夠改善耐多藥肺結核患者生存質量的結果一致。這可能與黃芩、百部和丹參等成分參與調節免疫反應有關。體外抑菌試驗表明，黃芩、百部、丹參的混合液對體外生長的結核分枝桿菌生長有良好的抑制作用[30],其療效與其提高巨噬細胞表面受體TLR2(toll-like receptor 2)表達的作用相關聯[31]。觀察組和對照組對生理職能的評分都沒有改善,說明疾病慢性消耗、抗結核藥物不良反應等因素對患者日常生活狀態的負面影響難以在短時間內通過藥物治療得到改變。本研究中出現的不良反應較少，體現良好的安全性，這與既往研究結果基本一致[6-8]。

本研究結果說明，芩部丹片輔助治療復治肺結核可以改善患者癥狀和提高生活質量，具有良好的安全性，有一定的推廣應用價值。在臨床實踐中，對于經抗結核藥物治療后癥狀改善不理想、生活質量較低且有需求的患者可考慮應用芩部丹片行輔助治療。需要注意的是，臨床應用芩部丹片治療復治肺結核必須堅持遵循中醫辨治規律，因證施治才能取得療效。

本研究中仍存在不足之處：一是目前使用的2個評分工具的可信度和敏感度不夠理想，評分工具的進一步增加與改進是必要的；二是群體性中醫辨證規律具有一定的普遍性，但多中心臨床研究開展過程中個體化辨證是準確納入合適患者的保證，但中醫結核病專業人員的缺乏導致納入了部分不符合中醫辨治分型的患者，從而影響了療效評價。未來應該開展大規模的隊列研究和橫斷面研究，探索不同肺結核患者的中醫證候特點，以規范的臨床試驗來驗證中醫藥治療方案的療效和適用范圍，努力在肺結核治療領域貢獻中醫智慧。