NG2膠質(zhì)細(xì)胞研究進(jìn)展

石 鵬 郭海波 王 慧

神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞抗原2(neuron glial antigen 2，NG2)即硫酸軟骨素蛋白多糖4(chondroitin sulphate proteoglycan 4，CSPG4)，具有大的胞外區(qū)(290kDa)和非常短的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(8.5kDa)，其最初是在大鼠神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的[1]。NG2細(xì)胞被定義為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)實質(zhì)中表達(dá)NG2抗原和血小板衍生生長因子α受體(platelet-derived growth factor α，PDGFRα)的非神經(jīng)元非血管性膠質(zhì)細(xì)胞，它們在培養(yǎng)和體內(nèi)情況下均能產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞，所以常將NG2細(xì)胞等同于少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(oligodendrocyte precursor cell，OPCs)。NG2膠質(zhì)細(xì)胞可以作為少突膠質(zhì)細(xì)胞的祖細(xì)胞進(jìn)行分化，它們在發(fā)育和成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，并可表達(dá)多種離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)受體，具有未分化細(xì)胞的特性和成熟細(xì)胞的特征[2]。NG2膠質(zhì)細(xì)胞的這種分布及表達(dá)的廣泛性與其在炎癥、學(xué)習(xí)運動、情緒、睡眠、疼痛中的作用密切相關(guān)。

一、NG2膠質(zhì)細(xì)胞的起源和分布

成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NG2膠質(zhì)細(xì)胞占所有膠質(zhì)細(xì)胞的5%～10%，廣泛存在于灰質(zhì)和白質(zhì)中[3]。胚胎時期NG2陽性細(xì)胞起源于脊髓腹側(cè)或側(cè)腦室室管膜下區(qū),這些細(xì)胞逐漸向背側(cè)遷移，最終分布于整個脊髓和大腦。NG2膠質(zhì)細(xì)胞以網(wǎng)格狀方式排列，細(xì)胞等距分布，一旦有NG2細(xì)胞凋亡或?qū)嶒炐韵冢噜彽腘G2細(xì)胞隨即進(jìn)入細(xì)胞周期并遷移以填充未占用的空間[4]。這使得NG2膠質(zhì)細(xì)胞能夠?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)傷害性刺激迅速做出反應(yīng)。

二、NG2膠質(zhì)細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥

神經(jīng)炎癥是CNS疾病中最常見的病理改變之一，神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵參與者，神經(jīng)炎癥最初在神經(jīng)組織修復(fù)中發(fā)揮作用，但是持久的神經(jīng)炎癥對神經(jīng)元具有破壞性[5]。以往的觀點主要認(rèn)為CNS炎癥主要與小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)相關(guān)。近年來研究顯示，NG2細(xì)胞也可能參與了CNS炎癥過程。研究顯示，NG2細(xì)胞表達(dá)TLR4且NG2細(xì)胞可以響應(yīng)脂多糖刺激并上調(diào) CINC-3和LIX提示NG2細(xì)胞可能通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子來參與神經(jīng)炎癥[6]。Nakano等[7]研究發(fā)現(xiàn)，由NG2膠質(zhì)細(xì)胞釋放的肝細(xì)胞生長因子抑制IL-1β促炎途徑，保護(hù)海馬神經(jīng)元免受過度的神經(jīng)毒素炎性反應(yīng)，提示NG2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫反應(yīng)以維持神經(jīng)元功能和存活。NG2釋放的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對受氧-葡萄糖剝奪損傷的海馬細(xì)胞具有保護(hù)作用，同時NG2分泌的IL-10通過促進(jìn)與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞的形成來減弱炎癥過程[8]。許多臨床和實驗范例的研究結(jié)果也表明，OPCs 是控制神經(jīng)炎癥的潛在治療靶點[9]。由此可見NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能參與中樞系統(tǒng)炎癥過程，但其深入機制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

三、NG2膠質(zhì)細(xì)胞與運動學(xué)習(xí)及情緒

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生自NG2細(xì)胞[10]。髓鞘包裹于神經(jīng)元的軸突表面，不僅對神經(jīng)元之間高效、同步的信息處理極為重要，而且還能為軸突提供營養(yǎng)，脫髓鞘會影響神經(jīng)元的功能[11]。研究表明，在嚙齒動物運動或物理活動后，NG2膠質(zhì)細(xì)胞分化加快，髓鞘形成增加[12]。通過特異性敲除小鼠NG2細(xì)胞，可以導(dǎo)致新生成的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，髓鞘結(jié)構(gòu)失常，小鼠出現(xiàn)不同程度的運動障礙，可以通過NG2細(xì)胞移植改善髓鞘結(jié)構(gòu)進(jìn)而改善運動障礙[13]。也有報道新生成的少突膠質(zhì)細(xì)胞有助于運動技能學(xué)習(xí)的早期和晚期階段[14]。表明NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能通過產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞，參與髓鞘生成調(diào)節(jié)進(jìn)而參與運動，這使得NG2膠質(zhì)細(xì)胞有望成為脫髓鞘及相關(guān)運動障礙的潛在治療靶點。

研究顯示，消融大腦前額葉皮質(zhì)中的NG2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)小鼠的抑郁樣行為，且NG2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的成纖維細(xì)胞生長因子2的喪失也能誘導(dǎo)行為缺陷；慢性社會壓力導(dǎo)致的嚴(yán)重抑郁癥其病理生理學(xué)關(guān)鍵區(qū)域NG2膠質(zhì)細(xì)胞密度也隨之降低[15]。肖倩[16]開展的研究也發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激抑郁癥模型大鼠海馬齒狀回,CA1、CA3區(qū)內(nèi)的NG2細(xì)胞數(shù)量也明顯下降,提示海馬NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能參與了抑郁過程。慢性應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)NG2細(xì)胞成熟和髓鞘形成不完全；選擇性地在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中進(jìn)行溶血卵磷脂誘導(dǎo)脫髓鞘，脫髓鞘小鼠的社交互動能力、認(rèn)知功能、社會行為、工作記憶和空間參考記憶嚴(yán)重缺陷[17]。因此NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能也參與了情緒及認(rèn)知的調(diào)節(jié)。

四、NG2膠質(zhì)細(xì)胞與睡眠

控制和調(diào)節(jié)睡眠-覺醒的中樞機制尚未完全清楚，其發(fā)生極其復(fù)雜，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)眾多的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)內(nèi)分泌等信息調(diào)控物質(zhì)。研究顯示，睡眠期間新形成的OPCs數(shù)量增加，OPCs增殖水平與快速動眼睡眠量之間呈正相關(guān)[18]。長期睡眠不足會減少髓鞘厚度，這會降低轉(zhuǎn)導(dǎo)速度，并可能導(dǎo)致與睡眠喪失相關(guān)的認(rèn)知功能障礙[19]；髓鞘的原發(fā)性缺陷也會導(dǎo)致睡眠和晝夜節(jié)律紊亂如多發(fā)性硬化癥患者常常出現(xiàn)睡眠障礙[20]。此外人類的睡眠受多種神經(jīng)遞質(zhì)和受體調(diào)控，如γ-氨基丁酸及其受體、谷氨酸及其受體、5-羥色胺及其受體、多巴胺等受體調(diào)節(jié)[21]。NG2細(xì)胞表達(dá)γ-氨基丁酸受體、谷氨酸受體、受體和5-羥色胺受體等受體，表達(dá)Na+、K+、Ga2+、Cl-等電壓門控性離子通道[22]。研究顯示，Na離子通道參與調(diào)節(jié)了膠質(zhì)細(xì)胞的激活、吞噬和細(xì)胞因子的釋放、遷移以及浸潤等生理過程，而這些生理過程的改變參與了對神經(jīng)系統(tǒng)睡眠、學(xué)習(xí)、記憶和情緒的影響[23]。在誘導(dǎo)NG2膠質(zhì)細(xì)胞分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞后，Kir4.1表達(dá)水平升高，在特異敲除少突膠質(zhì)細(xì)胞系Kir4.1通道的小鼠中發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育受阻和中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘缺陷，提示Kir4.1與NG2膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、存活或分化有關(guān)。腦內(nèi)的離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)受體是當(dāng)前藥物研究的靶點及熱點，但與NG2膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的遞質(zhì)、受體在睡眠研究仍處于探索階段，其在睡眠障礙發(fā)生、發(fā)展中的具體作用尚不清楚，有待于進(jìn)一步探索其有關(guān)作用和機制。

五、NG2膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)性疼痛

神經(jīng)性疼痛是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種潛在治療靶點之間復(fù)雜作用的結(jié)果，是神經(jīng)損傷最難治的后遺癥之一。神經(jīng)炎癥在慢性疼痛病癥中持續(xù)存在，因此在慢性疼痛的維持中起著主要作用。研究顯示，過度活躍的感覺神經(jīng)元和活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增加細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外三磷酸腺苷、神經(jīng)肽、促炎性細(xì)胞因子和活性氧等物質(zhì)濃度，所有這些都增強疼痛傳遞。在神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛模型中，少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的IL-33通過MAP激酶和NF-κB導(dǎo)致疼痛超敏反應(yīng)。在HIV相關(guān)疼痛的研究中發(fā)現(xiàn)，來自HIV患者的死后脊髓樣本中NG2、Oligo2和PDGFRα的表達(dá)增加，反映了慢性疼痛與少突膠質(zhì)細(xì)胞的持續(xù)活化有關(guān)。實驗表明脊髓損傷抑制脊髓NRG1/ErbB信號，減少受損脊髓中的髓鞘形成，并誘導(dǎo)慢性神經(jīng)性疼痛，小鼠胚胎干細(xì)胞衍生的OPCs的脊柱移植增強了受損脊髓中的髓鞘再生，并減少了脊髓損傷誘導(dǎo)的慢性神經(jīng)病變疼痛。可見NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能通過炎性反應(yīng)、髓鞘修復(fù)再生等潛在靶點參與神經(jīng)性疼痛的病理進(jìn)程。對其機制的進(jìn)一步研究有望為神經(jīng)性疼痛的治療提供新的方法。

六、展 望

NG2膠質(zhì)細(xì)胞通過選擇性表達(dá)硫酸軟骨素蛋白多糖而有別于星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞，被認(rèn)為是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的第4類膠質(zhì)細(xì)胞群。NG2膠質(zhì)細(xì)胞通過多種途徑參與了神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、脫髓鞘、神經(jīng)性疼痛、情緒障礙等病理過程，這些病理進(jìn)程很難截然分開，如神經(jīng)炎癥參與疼痛和脫髓鞘，脫髓鞘又可影響情緒認(rèn)知。因此筆者認(rèn)為NG2膠質(zhì)細(xì)胞的各種功能之間可能存在著潛在聯(lián)系，且NG2膠質(zhì)細(xì)胞的復(fù)雜功能以其表達(dá)受體、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)及廣泛的分化潛能為基礎(chǔ)，而這些廣泛的表達(dá)特性主要是通過在培養(yǎng)物上應(yīng)用外源性激動劑或大腦切片中證實，神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的釋放或許還與大腦狀態(tài)和全身代謝狀況有關(guān)。隨著對NG2膠質(zhì)細(xì)胞認(rèn)識的深入，可能為神經(jīng)系統(tǒng)損傷、炎癥、退行性變及相關(guān)情緒障礙的治療和未來研發(fā)新藥提供一個新的潛在靶點及研究方向。