醋酸亮丙瑞林微球在子宮腺肌病合并不孕患者行體外受精-胚胎移植治療中的應用*

劉 陽，許汴菊

陜西省榆林市第一醫院婦產科(榆林719000)

臨床中常通過體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transplantation，IVF-ET)技術對不孕癥患者進行治療，但其常規超促排卵手段在子宮腺肌病伴有不孕癥患者中的療效欠佳[1-3]。近幾年來，促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotrophin-releasing hormone agonist,GnRH-α)逐漸應用于治療子宮腺肌病的患者，因其能夠明顯改善病灶對患者子宮的刺激，且在治療子宮腺肌病伴有不孕癥患者中發揮顯著的作用[4-5]。本研究就本院64例行IVF-ET治療的不孕患者進行分組探討，分析GnRH-α注射用醋酸亮丙瑞林微球(商品名為貝依)在子宮腺肌病合并不孕患者行IVF-ET治療中的應用。

資料與方法

1 一般資料 利用隨機數字表法隨機選取我院2015年11月至2016年12月64例行IVF-ET治療的不孕患者為研究對象，其中30例由于輸卵管因素與其他因素引起不孕的子宮正常者為對照組，而34例子宮腺肌病伴有不孕者為研究組。34例子宮腺肌病均通過陰道超聲與盆腔磁共振成像檢查確診。對照組年齡為25～38歲，平均為(29.89±2.43)歲；不孕時間為2～8年，平均為(4.43±1.24)年。研究組年齡為24～40歲，平均為(30.54±2.26)歲；不孕時間為1～7年，平均為(4.76±1.33)年。兩組患者年齡及不孕時間等一般資料對比均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本次研究獲得本院醫學倫理委員會審核通過，且64例患者均自愿參與本次研究并簽署知情通知書。病例納入標準:年齡≤ 40歲；單側卵巢竇卵泡計數> 3個；血清基礎卵泡刺激素<10 U/L。排除標準：近期(6個月內)行激素類藥物治療者；伴發惡性腫瘤、血液系統疾病、自身免疫性疾病者；心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能異常者；存在體外受精禁忌證者；伴有精神性疾病者。

2 治療方法

2.1 對照組：在患者排卵后第5天利用超聲對其子宮體積進行測定，并且于第6 天注射醋酸曲普瑞林(國藥準字H20058648，產品規格為1 ml:0.1 mg)0.1 mg，共注射7次。第一次注射后2周檢測患者血清中各項激素水平并進行超聲檢查。同時，注射劑量改為0.05 mg/d，直至給予人絨毛膜促性腺激素時停止用藥。若患者血清基礎卵泡刺激素< 5 U/L、促黃體生成素< 3 U/L、血雌二醇水平為110 pmol/L，并且超聲檢查顯示患者雙側卵巢卵泡直徑< 10 mm、子宮內膜< 5 mm的情形時，使用促性腺激素(Gonadotropins,Gn)進行促排卵，劑量為150～300 U/d。

2.2 研究組：在患者月經開始第2～4 天利用超聲對其子宮體積進行測定，同時記錄患者卵巢竇卵泡數，并進行皮下注射貝依(國藥準字J20090053，產品規格為3.75 mg)，并通過超聲檢查對患者進行定期測量，其貝依使用次數則按照其子宮體積而定。本組34例患者中，4例連續使用貝依2次，27例使用3次，2例使用4次，1例使用1次。在患者最后一次用藥起20 d后，對患者卵泡直徑與血雌二醇濃度進行定期監測。若患者卵泡直徑為5～10 mm，血雌二醇水平為110～180 pmol/L，則通過Gn進行促排卵，劑量為150～300 U/d。

3 觀察指標 ①記錄研究組患者給予貝依治療前后的子宮體積變化情況；②記錄兩組獲卵數、優質胚胎數及受精率；③記錄兩組采取IVF-ET治療后的臨床結局，其中流產率=(流產數/妊娠數)×100%；④記錄研究組中治療后妊娠失敗者與成功者的雙原核率、受精率、成熟卵率、卵裂率與優質胚胎率的情況;其中，雙原核率=(雙原核數/獲卵總數)×100%；卵裂率=(卵裂數/受精卵數)×100%；優質胚胎率=(優質胚胎數/卵裂數)×100%。

4 妊娠標準 結束胚胎移植后14 d，通過早孕試紙對患者晨中尿人絨毛膜促性腺激素進行檢測，若為陽性則進行安胎治療。移植后1個月，利用超聲檢查若顯示妊娠囊則判斷為妊娠。其中，受精率=(受精卵數/獲卵數)×100%；臨床妊娠率=(妊娠數/移植周期數)×100%。

結 果

1 研究組治療前后子宮體積情況 研究組治療后的子宮體積為(84.24±23.74)cm3，治療前為(179.35±35.85)cm3，統計學結果表明治療后研究組患者子宮體積明顯小于治療前(t=12.90，P<0.01)。

2 兩組獲卵數、優質胚胎數及受精率對比 研究組患者獲卵數、優質胚胎數均較對照組少(P<0.01)，而受精率與對照組對比，并無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1兩組獲卵數、優質胚胎數及受精率對比

3 兩組行IVF-ET治療后的臨床結局對比 兩組行IVF-ET治療后臨床妊娠率、胚胎種植率、流產率對比均無統計學差異(均P>0.05),見表2。

表2兩組行IVF-ET治療后的臨床結局對比

4 研究組中妊娠成功與失敗者促排卵情況對比 研究組中妊娠失敗者15例，成功者19例。治療后妊娠失敗者的雙原核率、受精率與優質胚胎率均較妊娠成功者低(均P<0.05)，而成熟卵率與卵裂率對比均無統計學差異(均P>0.05)，見表3。

表3研究組中妊娠成功與失敗者促排卵情況對比

討 論

子宮腺肌病作為臨床常見的婦科疾病之一，其臨床表現復雜多樣，主要包括子宮明顯增大、子宮質地變硬且呈現球形、經期時間明顯延長、經量增多、進行性痛經、慢性盆腔痛、不孕等[6]。該病發病時患者子宮內膜腺體與間質會侵入其子宮肌層，且伴有周圍肌層細胞代償性增生和肥大[7]，進而形成局限性或彌漫性病變，可導致出血和纖維結締組織增生，進而引發痛經和月經不調等表現，因而極大降低患者的生活質量，嚴重影響患者身心健康。子宮腺肌病在近幾年來的患病率呈現逐年上升趨勢，其在30歲以上的婦女中發病率較高，且伴有年輕化的趨勢。若子宮腺肌病患者未能及時進行診斷和治療，則有可能誘發感染和貧血等情況的發生。

對于不同類型的子宮腺肌病患者而言，其臨床表現亦存在一定差異，且部分患者存在諸多并發癥，干擾超聲診斷的準確性，而容易引起臨床漏診或誤診事件的發生，這既會使得患者失去最佳治療時機，亦容易引起不孕的發生，對患者的日常生活和工作造成極大的影響[8-9]。隨著女性妊娠年齡的推遲，子宮腺肌病伴有不孕癥的人數逐漸增加[10]。然而，國內外有關子宮腺肌病的發病機制尚未形成確切看法，但普遍觀點認為其與性激素作用、生育因素、免疫因素、年齡因素及機械因素(如生育或診刮而引起內膜損傷)等方面密切相關[11-12]。基于病因診斷，不孕癥的主要病因可分為以下幾點：宮頸因素、子宮因素、排卵因素、輸卵管病變、社會心理因素及男性因素等[13]。目前，手術和藥物方案是臨床治療子宮腺肌病患者的主要方法，其中手術方式可直接影響患者生育能力，而藥物方案需患者長期服藥，且存在諸多并發癥。因此，尋找一種更為科學、有效、合理、簡單、方便、安全、可行的治療方法對有效改善子宮腺肌病伴有不孕患者的治療效果仍是目前婦科臨床研究的重要課題。

GnRH是一種下丘腦弓狀核神經元分泌的肽類激素，可有效促進促卵泡刺激素和黃體生成素的釋放[14]。作為一種經人工合成的10肽類化合物，GnRH-α與GnRH在體內的作用相同。既往觀點認為，臨床治療卵巢儲備功能正常的不孕癥患者的理想用藥方案為GnRH-α長方案[15]，但隨著研究的不斷深入及多年的臨床工作發現GnRH-α長方案會導致患者Gn用量增多，難以有效控制卵巢過度刺激綜合征的進展。本研究中，研究組患者采用貝依進行治療，其作為GnRH-α緩釋制劑之一，是臨床常用的一種處方類藥物，在治療子宮腺肌病中具有良好的療效。貝依的組成成分主要為醋酸亮丙瑞林、明膠、D-甘露醇及輔料乙交酯丙交酯共聚物，目前在臨床治療子宮內膜異位癥、貧血、月經過多、腰痛、下腹痛、子宮肌瘤、中樞性性早熟癥、前列腺癌等方面均具有良好的臨床療效[16-17]。

本研究結果發現，研究組治療后的子宮體積為(84.24±23.74)cm3，治療前為(179.35±35.85)cm3，統計學結果表明治療后研究組患者子宮體積明顯小于治療前。可見，貝依可以有效改善子宮腺肌病合并不孕患者的子宮體積，能夠有效縮小患者病灶部位體積，利于改善患者的臨床結局。分析其原因，可能歸因于采用貝依治療后，能夠有效減輕患者體內雌激素水平，可進一步使得病灶缺乏支持，進而引起萎縮，最終導致患者子宮體積縮小。此外，注射貝依后可即刻產生一過性垂體-性腺系統興奮作用，可有效抑制垂體生成和促性腺激素的釋放，減少性激素分泌，并且可有效阻滯卵巢對促性腺激素的反應，最終可有效降低雌二醇的含量[18]。同時，相比天然GnRH，貝依的促黃體生成素釋放活性顯著增強，約高達100倍，并且其對GnRH受體親和力和蛋白分解酶的抵抗力明顯升高，所以其在阻滯垂體-性腺系統方面的功能明顯強于天然GnRH[19]。除此之外，作為一種緩釋制劑，注射貝依后可恒定釋放醋酸亮丙瑞林于血液中，從而對卵巢具有持續性抑制功能，因此具有良好的治療效果。

IVF-ET技術指的是在取出女性卵巢內的卵子后，經體外與精子受精且經歷一定時間的培養階段，再將發育達一定時間的胚胎移植至女性子宮內，使之著床且最終發育為胎兒的整個過程。該項技術的主要過程主要包括以下幾點：通過藥物刺激多卵泡發育；采用陰道超聲檢查取卵；經體外與精子受精，行胚胎培養；胚胎移植過程；黃體支持。在上述主要過程中，控制性超排卵是目前IVF-ET技術極其重要的環節之一，亦是輔助生殖技術取得良好妊娠結局的關鍵步驟。該方案在提高臨床妊娠率方面具有重要作用，所以選擇一種合適、安全、可行的控制性超排卵方案具有重要的臨床意義。一般而言，相比傳統方案，超長方案往往會長期對下丘腦-垂體-卵巢軸的功能造成抑制，由此在進行超促排卵期間會提高Gn使用劑量，且延長其使用時間，進而減少獲卵數，且導致患者卵巢功能低下，嚴重時可引起周期消失。

本研究發現，研究組患者獲卵數、優質胚胎數均較對照組少，而受精率與對照組對比，并無統計學差異。其次，本研究發現，兩組行IVF-ET治療后臨床妊娠率、胚胎種植率、流產率對比均無統計學差異。同時，研究組患者未見周期消失的事件發生，分析其原因，可能與本次研究在治療前均對患者進行卵巢功能的檢測與綜合評估，嚴格控制適應證有關。本研究結果提示，治療前進行篩查后對子宮腺肌病合并不孕患者給予貝依的超長治療方案療效較佳，且安全性較高。此外，研究組34例患者中妊娠失敗者15例，成功者19例。治療后妊娠失敗者的雙原核率、受精率與優質胚胎率均較妊娠成功者低。結果提示，子宮腺肌病合并不孕患者進行IVF-ET治療后，能夠提高其受精率與優質胚胎率，最終利于改善患者妊娠結局。

綜上所述，貝依可以有效改善子宮腺肌病合并不孕患者的子宮體積，對其進行IVF-ET治療能夠改善其妊娠結局，具有較高的應用價值，因此可作為臨床治療子宮腺肌病合并不孕患者的一種簡便、有效、可靠的治療方案。