亨廷頓舞蹈病相關(guān)睡眠障礙特征1例報告及文獻復(fù)習(xí)

袁 媛， 高樂虹， 李 寧， 黃朝陽， 張益萌， 趙 昕， 李 鑫， 翟 怡， 詹淑琴

亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease，HD)是一種由常染色體顯性突變引起的遺傳性疾病，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進行性退行性改變[1]。由CAG重復(fù)序列異常擴增導(dǎo)致編碼有毒性作用的Huntingtin蛋白(HTT)而致病[2]。該病的發(fā)病年齡在35～50歲之間，大多在15～20 y內(nèi)死亡[3]。其典型的臨床表現(xiàn)為進行性的運動障礙、認(rèn)知障礙和精神行為異常[4]。

晝夜節(jié)律異常和睡眠障礙常見于許多神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，如帕金森病、阿爾茲海默病[5]等，HD也很常見，Taylor等對HD患者及照料者進行睡眠狀況問卷調(diào)查顯示約87.8%的患者存在各種睡眠障礙，其中61.7%的患者的癥狀更重。HD合并的睡眠障礙主要包括不寧腿綜合征，周期性肢體抽動，夜間覺醒，白天過度嗜睡和早醒等。睡眠障礙是HD疾病晚期的一個突出特征，并嚴(yán)重危害了患者和照料者的生活質(zhì)量[6]。Goodman等在2010年的研究也顯示，80%的HD患者睡眠受到干擾，表現(xiàn)為睡眠效率降低，結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[7]，睡眠潛伏期延長，夜間頻繁覺醒，快速眼動睡眠潛伏期延遲或縮短[8，9]。睡眠覺醒周期的改變在HD疾病的早期階段就已經(jīng)存在，表現(xiàn)為臥床清醒時間延長，深睡眠和REM睡眠減少，這種改變通常發(fā)生在運動障礙出現(xiàn)之前，也見于疾病的晚期。然而，HD患者的睡眠障礙并沒有得到醫(yī)生和患者足夠的重視，可能是由于對進行性的運動功能障礙、認(rèn)知損害和精神行為異常的過多關(guān)注，而忽略了睡眠障礙的重要性。在此，我們希望通過報道1例伴有睡眠障礙的亨廷頓舞蹈病患者的病例并結(jié)合文獻進行復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對HD患者睡眠障礙的關(guān)注度。

1 病例簡介

患者，男，25歲，主因“右側(cè)肢體不自主運動10 m”于門診以“亨廷頓舞蹈病”收入我科。10 m前患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體不自主運動，表現(xiàn)為右上肢投擲動作，右下肢舞蹈樣步態(tài)，偶有怪笑、驚叫，7 m前患者出現(xiàn)言語笨拙、飲水嗆咳、反應(yīng)遲鈍、計算力減退，無幻覺、頭暈頭痛、跌倒發(fā)作、抽搐，無睡眠障礙主訴等。既往史：無特殊。家族史：其父因HD去世，其叔叔及姑姑患HD(見圖1)。

圖1 患者家系圖

入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏70 次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mmHg。神清，言語略笨拙，記憶力、計算力減退，反應(yīng)遲鈍。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，無復(fù)視，未見眼震，眼球各向運動充分，右側(cè)鼻唇溝變淺，不自主右側(cè)口角上抬，伸舌略右偏，咽反射存在，懸雍垂居中。四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，可見手指足趾不自主動作，雙側(cè)深淺感覺對稱存在，右上肢腱反射亢進，右下肢腱反射活躍。雙側(cè)指鼻試驗穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，腦膜刺激征陰性，Romberg征陰性，右側(cè)掌頜反射陽性，雙下肢病理征未引出。輔助檢查：血尿便常規(guī)、凝血、糖化、ESR、甲功、維生素、腫瘤全項、抗核抗體譜、ANCA和銅藍蛋白均未見異常。該患者文化程度為大專，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分24分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分17分(計算、記憶、空間結(jié)構(gòu)能力受損)。韋氏成人智力測查提示：輕度智力障礙。腦電圖：輕度異常。頭部MRI示：右側(cè)顳極囊腫；基底節(jié)萎縮，腦室擴大(見圖2)。

A為患者頭部MRI T1相，B為患者頭部MRI T2相，C為患者頭部MRI FLAIR相

患者基因檢測結(jié)果提示：IT15基因1號外顯子，CAG重復(fù)次數(shù)約為16和53次，在致病區(qū)間內(nèi)(不完全外顯：36～39次；完全外顯：≥40次)，符合亨廷頓舞蹈病致病特征(見圖3)?；颊吒绺鏑AG重復(fù)次數(shù)約為16次，提示重復(fù)次數(shù)未超出正常范圍(正常人該序列的重復(fù)次數(shù)不超過26次，中間型不超過35次)，不符合亨廷頓舞蹈病致病特征(見圖4)。

該患者兩次多導(dǎo)睡眠圖均可見睡眠片段化，夜間覺醒次數(shù)明顯增多(見圖5、圖6)，從睡眠結(jié)構(gòu)上看，該患者1期睡眠(N1期)比例增加，而深睡眠期(N3期)和快速眼球運動睡眠期(R期)比例明顯減少，兩次睡眠監(jiān)測中并未記錄到REM睡眠期行為異常(REM sleep behavior disorder，RBD)和肌肉失弛緩現(xiàn)象。

圖3 患者毛細管電泳檢測結(jié)果

圖4 患者哥哥毛細管電泳檢測結(jié)果

圖5 患者第一次PSG

圖6 患者第二次PSG

圖7 正常人PSG

在文獻報道中，HD患者表現(xiàn)出異常的晝夜節(jié)律，盡管他們沒有主訴任何睡眠問題[10]。本文報道的患者并沒有睡眠困難的主訴，而通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)患者存在明顯的睡眠紊亂。

2 討 論

HD患者的睡眠障礙可通過以下觀點解釋：(1)HD攜帶者的縱向MRI研究顯示，在臨床診斷之前，下丘腦灰質(zhì)顯著減少[11]，而下丘腦是睡眠調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，下丘腦視交叉上核(SCN)控制松果體內(nèi)褪黑素的合成，調(diào)控哺乳動物的晝夜節(jié)律。HD患者血漿中褪黑素的濃度減少，提示視交叉上核(SCN)神經(jīng)元功能紊亂或退變，晝夜節(jié)律和光暗調(diào)節(jié)整合功能異常[12]。HD患者夜間褪黑素水平升高的時間明顯推遲[13]；(2)晝夜節(jié)律紊亂也是HD患者[14]和HD模型系統(tǒng)(包括小鼠[14]和綿羊[15])的一個保守特征。HD的果蠅模型，其中包括在HD患者中觀察到的大多數(shù)特征性睡眠-覺醒周期紊亂，包括整體睡眠減少，睡眠破碎和睡眠潛伏期延長[16]；(3)HD的特征性病理改變是紋狀體(尾狀核、殼核、蒼白球)和皮質(zhì)的萎縮和變性，最終累及到整個大腦，包括皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，在HD患者尸檢的大腦病理研究顯示，在大腦直接或間接參與睡眠和晝夜節(jié)律的多個腦區(qū)，尤其是下丘腦和腦干結(jié)構(gòu)都存在廣泛的神經(jīng)元的退行性改變[10]；(4)HD患者也常出現(xiàn)精神癥狀，包括焦慮、抑郁、易怒等，這些情緒障礙也可能是引起HD患者睡眠障礙的主要原因之一，Aziz等的研究表明，HD患者的夜間睡眠障礙主要與抑郁有關(guān)，其中睡眠周期延遲也與抑郁有關(guān)[17]。

Arnulf等的研究顯示，與對照組相比，HD患者的睡眠效率更低，入睡后覺醒時間更長，但睡眠潛伏期無明顯差異，表明HD患者主要在睡眠維持方面存在問題[9]。在一項對30例HD患者及30例健康受試者進行整夜的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的研究[8]中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，HD患者的總睡眠時間(TST)更短，睡眠效率更低，覺醒次數(shù)更多，入睡后清醒時間(WASO)增加；N1期比例增加，N3期及REM期比例減少，所有受試者沒有記錄到RBD和肌肉失弛緩現(xiàn)象。不寧腿綜合征和發(fā)作性睡病的患病率在HD患者中并無顯著差異[18]。與對照組相比，HD患者有更頻繁的周期性腿部運動[9]，尚無法區(qū)分是周期性腿動還是睡眠中舞蹈樣動作。

有越來越多的證據(jù)表明，睡眠連續(xù)性中斷可能是神經(jīng)退行性疾病進程的早期癥狀，但睡眠障礙往往早于HD的主要支持診斷的臨床癥狀出現(xiàn)之前，這表明睡眠的連續(xù)性中斷實際上很可能在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展和惡化中也起了作用[5]。在神經(jīng)退行性疾病研究的中，一個很重要的目標(biāo)是尋找和如何盡早確定哪些癥狀是具有重要價值的疾病早期生物標(biāo)記物或者是疾病的前驅(qū)癥狀，以達到早期診斷和早期干預(yù)的目的[19]。神經(jīng)退行性疾病存在不同的睡眠障礙類型和睡眠特點，阿爾茨海默病(AD)患者的睡眠障礙特點為睡眠-覺醒模式改變，睡眠碎片化、日間思睡、慢波睡眠和快動眼睡眠期減少[20]；帕金森病(PD)患者最常見的睡眠障礙類型包括睡眠碎片化、白天過度嗜睡和RBD[5]，RBD也常見于其他突觸核蛋白病，如多系統(tǒng)萎縮(MSA)、路易體癡呆(DLB)等；已有多項隊列研究證明特發(fā)性RBD經(jīng)過3～16 y約80%以上患者將轉(zhuǎn)化為PD、MSA和DLB等神經(jīng)變性疾病，被認(rèn)為是突觸核蛋白病早期最有特異性的預(yù)警生物標(biāo)記物。但在本例HD患者和文獻報道HD相關(guān)睡眠研究中都沒有RBD，說明HD睡眠改變與PD相關(guān)的突觸核蛋白病的睡眠障礙的病理損害及機制不一樣，還有待于進一步研究。

睡眠是人類的重要生理功能，睡眠紊亂可能會誘發(fā)和加重疾病，從而導(dǎo)致人出現(xiàn)行為、認(rèn)知和運動功能的障礙[20]，對人的基本生理功能也會產(chǎn)生影響，如新陳代謝等[21]。在HD的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，藥物干預(yù)睡眠可以減緩認(rèn)知能力下降，逆轉(zhuǎn)晝夜節(jié)律基因表達的失調(diào)[22]，說明睡眠障礙會影響HD患者的癥狀。睡眠和神經(jīng)變性病的聯(lián)系是雙向的，因此HD患者睡眠障礙是進一步研究潛在干預(yù)措施的理想方向，這些措施不僅可以減輕癥狀，而且可以減緩病情的進展，從而使亨廷頓患者的睡眠問題成為診斷和治療疾病的的新靶點。