具有抗腫瘤活性環(huán)金屬鉑自組裝超分子研究進(jìn)展

黃 翔，呂 濤，肖亞寶，丁寶月，壽炎祺，敖 雷

（1.嘉興學(xué)院，浙江 嘉興 314001；2.浙江泰利森藥業(yè)有限公司，浙江 嘉興 314300）

根據(jù)國(guó)家癌癥中心2018年發(fā)布的最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示（數(shù)據(jù)一般滯后3年），惡性腫瘤死亡占我國(guó)全部死因約24%，且近年來(lái)癌癥造成的發(fā)病死亡均呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)，每年治療惡性腫瘤產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)2200億，防控形勢(shì)異常嚴(yán)峻[1]。

目前化學(xué)藥物治療惡性腫瘤仍然是極其重要的治療方法，但傳統(tǒng)的化療藥物存在著靶向性低、毒副作用大、容易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，極大地限制了它們抗癌功效的發(fā)揮。因此為了提高腫瘤病人的生存質(zhì)量，研究新型的抗腫瘤分子以及新穎的功能化的藥物遞送體系對(duì)于提高抗癌藥物的靶向性、降低毒副作用、增強(qiáng)抗癌藥物的生物利用率顯得尤為迫切，而且具有重要的研究?jī)r(jià)值。

超分子[2-3]與自組裝領(lǐng)域繼1987年[4-6]和2016年[7-9]獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)之后，已成為當(dāng)前國(guó)際跨學(xué)科的前沿?zé)狳c(diǎn)研究領(lǐng)域，該領(lǐng)域是連接化學(xué)和生命科學(xué)的橋梁[10]，如果將超分子自組裝與傳統(tǒng)化療方法相結(jié)合，可以有效解決傳統(tǒng)化學(xué)治療在臨床應(yīng)用上的一些缺點(diǎn)。

1 概況

金屬超分子自組裝系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)已產(chǎn)生具有豐富多樣化特性以及眾多的構(gòu)造類(lèi)型并具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。而具有生物醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用的金屬超分子自組裝體系的研究是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。已有由不同金屬離子主體和各種多齒配基的客體構(gòu)成的超分子物及其生物活性研究報(bào)道，在許多報(bào)道中，金屬超分子體系多應(yīng)用于藥物遞送或生物學(xué)檢測(cè)[11-17]。

而關(guān)注于具有抗癌活性的含金屬鉑并可自組裝的超分子的研究工作則非常少見(jiàn)，本文目的是要介紹已報(bào)道的含金屬鉑可自組裝的超分子結(jié)構(gòu)的主要特點(diǎn)及其相關(guān)的抗腫瘤活性的潛在應(yīng)用，可能有助于幫助化學(xué)家擴(kuò)大超分子不同結(jié)構(gòu)體系的應(yīng)用范圍，并為后期抗腫瘤超分子化合物的研究提供一定的理論依據(jù)。

2 環(huán)金屬鉑自組裝超分子抗腫瘤活性研究

2.1 [3+3]構(gòu)型

超分子[Pt3L3]6+六角形組裝體是由三個(gè)Pt（IV）前體和三個(gè)雙齒含金屬鉑配體自組裝構(gòu)成的。在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中該六角形超分子組裝體還原Pt（IV）前體生成三個(gè)當(dāng)量的順鉑。六角超分子在一些對(duì)順鉑敏感或耐藥的癌細(xì)胞系中檢測(cè)了抗增殖作用，表現(xiàn)出比順鉑更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。研究機(jī)理表明還原Pt（IV）組裝體生成的順鉑在細(xì)胞內(nèi)釋放，該方式通過(guò)造成DNA損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過(guò)定量胞內(nèi)Pt的含量，與游離的順鉑相比，六角超分子組裝體具有較高的細(xì)胞攝取效率[18]。

利用主體 Pt（II）與硼亞甲基二吡咯（BODIPY）基二齒配體，通過(guò)共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)形成的三角形熒光超分子組裝體具有潛在的細(xì)胞內(nèi)可視化作用，以及會(huì)在光動(dòng)力療法（PDT）和化學(xué)療法中共同發(fā)揮抗癌作用。形成的三角形金屬環(huán)表現(xiàn)出較強(qiáng)的對(duì)HeLa細(xì)胞的抗癌活性，這歸功于主體Pt（II）固有的化學(xué)治療的特性。通過(guò)誘導(dǎo)光動(dòng)力療法（PDT）的方式抗癌活性可以進(jìn)一步增強(qiáng)，這是結(jié)合了BODIPY熒光團(tuán)的光動(dòng)力試劑的特性。同時(shí)使用兩種方法還克服了耐藥性，增強(qiáng)了對(duì)順鉑耐藥的A2780 cis細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。該研究通過(guò)利用具有抗腫瘤化學(xué)治療作用的鉑作為受體，可用作成像探針和光敏劑的BODIPY作為供體，開(kāi)發(fā)多組分自組裝成為超分子金屬環(huán)形成有效的診斷治療劑[19]。

2.2 [2+2]構(gòu)型

含金屬Pt（II）的復(fù)合物可用于構(gòu)建所需形狀和大小且高度對(duì)稱(chēng)的2D或3D結(jié)構(gòu)。乙二胺-Pt（II）與彎曲形狀的雙吡啶基配體形成具有[2+2]長(zhǎng)方形結(jié)構(gòu)的自組裝體。形成的金屬環(huán)組裝體與DNA的結(jié)合強(qiáng)度比配體提高了10倍，并且可以阻止DNA交換，這也可能是金屬環(huán)組裝體對(duì)四種類(lèi)型的人類(lèi)癌細(xì)胞系均具有抗癌活性的原因之一[20]。

類(lèi)似地，陽(yáng)離子乙二胺-Pt（II）主體與雙吡啶基的長(zhǎng)度不同的三種配體形成的矩形金屬環(huán)超分子組裝體，與順鉑相比具有中等的抗癌活性，這和與DNA具有較強(qiáng)的結(jié)合力有關(guān)[21]。與三種配體形成的矩形框確定它們對(duì)DNA的不同的結(jié)合能力以及對(duì)G四聯(lián)體折疊的基因表達(dá)過(guò)程具有不同的影響：較小的Pt-盒雖然具有較低結(jié)合親和力，但對(duì)特定G4拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)有更好的選擇性。中型的Pt-盒顯示出最高的抗癌活性，但是其游離的配體對(duì)腫瘤細(xì)胞同樣具有中等毒性（38.2±3.4 μmol/L），所以可能是因?yàn)殡p重作用導(dǎo)致中型Pt盒具有三者當(dāng)中最高的抗腫瘤活性。

有機(jī)金屬鉑（II）的受體鑷子與中性4,4'-二吡啶或吡嗪配體，通過(guò)獨(dú)特的[2+2]形式自組裝形成了不規(guī)則六邊形的超分子組裝體。研究了兩個(gè)大環(huán)對(duì)不同的細(xì)胞系（A549,KB,MCF7和HaCaT）的抗腫瘤活性，并與順鉑做了對(duì)比，都展示了對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系MCF7高于順鉑的細(xì)胞毒性。較小的金屬環(huán)對(duì)所有細(xì)胞類(lèi)型均顯示出較高的抗癌活性，因引起更高的細(xì)胞膜損傷細(xì)胞造成凋亡最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，此外通過(guò)熒光顯微鏡成像觀察到這些現(xiàn)象與被處理細(xì)胞的腫脹的形態(tài)有關(guān)。研究對(duì)象的抗癌活性的差異與較小金屬環(huán)組裝體的較低疏水性和較低的分子量也有關(guān)[22]。

利用激光掃描共聚焦顯微鏡（LSCM）實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明了水溶性菱形的組裝體超分子Pt（II）金屬環(huán)在細(xì)胞內(nèi)具有高度的穩(wěn)定性。在體內(nèi)免疫受損的裸鼠體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)乳腺癌異種移植MDA-MB-231，再進(jìn)行給藥菱形金屬環(huán)超分子組腫瘤體積比對(duì)照組最終平均減少了88%（P＜0.001）。通過(guò)觀測(cè)給藥小鼠的日常行為和狀態(tài)，以及監(jiān)測(cè)每天的體重等指標(biāo)發(fā)現(xiàn)菱形金屬環(huán)超分子對(duì)治療小鼠沒(méi)有明顯的毒性。實(shí)驗(yàn)證明該菱形自組裝超分子對(duì)小鼠具有較低毒性和較高的安全性，僅對(duì)體內(nèi)腫瘤有作用[23]。

2.3 混合構(gòu)型

一種新型的納米級(jí)超分子類(lèi)橢圓形金屬環(huán)組裝體是通過(guò)具有吡嗪基的有機(jī)鉑（II）夾子和基于吡嗪基雙吡啶基配體以及其異構(gòu)體通過(guò)[3+3]或[2+2]形式構(gòu)建得到的。金屬環(huán)組裝體相比較單獨(dú)的有機(jī)金屬鉑（II）受體或順鉑在較低濃度下就顯示出略高的抗癌活性（A549，HepG2,HeLa）；TUNEL實(shí)驗(yàn)證實(shí)其抗腫瘤機(jī)理是促進(jìn)細(xì)胞凋亡后導(dǎo)致癌細(xì)胞最終死亡[24]。

3 結(jié)語(yǔ)

腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，并容易產(chǎn)生耐藥性，針對(duì)腫瘤治療研究開(kāi)發(fā)新型的藥物分子仍然任重而道遠(yuǎn)。盡管通過(guò)了解超分子體系構(gòu)筑部件的內(nèi)在屬性可以預(yù)先確定整個(gè)超分子組裝體的一些主要特征：例如其光學(xué)性質(zhì)，物理化學(xué)性質(zhì)，甚至是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用；并且可通過(guò)改變超分子組裝體的大小，形狀和電荷等結(jié)構(gòu)特性，改變或增強(qiáng)其生物學(xué)活性。然而，產(chǎn)生腫瘤靶向抑制的作用機(jī)制仍需要更深入的研究，并且如何通過(guò)超分子的可控組裝做到對(duì)腫瘤多靶點(diǎn)的多層次協(xié)同抑制作用也是未來(lái)不斷努力的方向。