藥品包裝過程污染來源及防控措施

孫秀芳

（常州四藥制藥有限公司，江蘇 常州 213003）

藥品包裝是藥品生產的最后一個環節，也是藥品質量風險最高的環節，污染是其中影響藥品質量安全的最大風險源。世界各國的《藥品生產質量管理規范》（GMP）都對該環節污染的防范進行了嚴格規定，但藥品包裝環節不只是藥品從原料到成品的“物料的轉化”，還涉及包裝材料的引入、處理及使用等許多操作細節，其中任何一個細節的疏忽，都可能導致污染，從而產生不合格藥品。受污染的藥品不僅導致生產成本的上升，還嚴重威脅患者的健康和生命。企業必須對藥品包裝過程中污染產生的原因進行認真分析，形成對策。

藥品包裝按對環境的要求分為內包裝和外包裝。包裝的對象涉及無菌原料藥、非無菌原料藥、口服制劑、注射劑等。藥品外包裝主要是要防差錯和防混淆，本文中探討藥品包裝過程的污染防控主要是指原料藥（含無菌原料藥）內包裝、口服固體制劑等在凈化區進行的內包裝過程。

1 污染種類及特點

我國GMP 對污染的定義是：“在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中，原輔料、中間產品、待包裝產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響?！睋?，可將污染分為以下三大類［1-2］。

異物污染：以塵埃、塵土、液滴（混合物）的形式普遍、大量存在。該類污染物顆粒大小不一，差異很大，給分類去除帶來很大困難。

化學污染：以單純的化學物質，并以該類物質的分子或分子混合物，如煙、霧、氣等形式表現出來。污染物極其微小，能與空氣和工藝用水相溶，流動性強，難以通過物理過濾的方式除去，給防范帶來很大困難。

微生物污染：以活的、具有生命的方式普遍、大量存在。只要條件許可，就能超高速繁衍。其本身或其代謝物一般有毒性或高毒性。

在藥品生產（包裝）過程中，人員管理，生產涉及的環境、廠房、設備等硬件管理，以及生產包裝操作規程等軟件管理的不嚴密、不科學，都會導致上述污染單獨或同時發生。由于國內藥品生產企業或多或少具有品種多、工藝多、包裝裝備與技術落后、工作現場控制不嚴密等特點，藥品包裝過程中，防不勝防的污染可能對藥品質量安全構成嚴重威脅［3-8］。

2 污染引入途徑

2.1 人員污染途徑

員工進入藥品包裝車間，會引入異物與微生物污染。此外，人本身也是污染源，每人每天脫落的皮屑顆粒可達1 000 萬顆，這些顆粒隨著人暴露在外部的皮膚與器官的各種振動散發出來，尤其是活動時散發的顆粒比靜止時多5～10 倍［1，9］。對人員途徑所導致的污染進行深入分析非常重要。

人員引入的污染有3 種因素：一是個人健康及衛生情況不佳，如有傳染性疾病、皮膚病，不勤洗澡、不勤剪指甲、留胡須等，精神面貌差、化妝、戴首飾，以及帶入其他與工作無關的物品等。二是潔凈服的質地與衛生情況不佳，如潔凈服脫落或吸附顆粒，產生靜電，不便洗滌、滅菌等；滯留顆粒，未全部覆蓋，不便于穿著等；未進行標準洗滌，無消毒、殺菌的環境、設施與設備，無保存、傳送、擺放的環境、設施與設備等。三是人員現場動作不規范，如無具體操作規程或規程不完整，人員未執行或執行不到位等；潔凈服穿戴不正確；大聲喧嘩，動作幅度過大，裸手操作，人員數量超標等［10-13］。

2.2 包裝材料污染途徑

二（多）次污染：藥品包裝材料是其他企業生產的，且大多數未經藥品生產企業處理（實際上企業也基本沒有能力處理）而直接用于藥品包裝。在包裝操作前經運輸、儲存、取用、傳送、擺放等系列過程，如果處理不當，就會發生各類污染，成為污染攜帶者。包材進入生產環境后，需要進行必要的處理，如切割、清洗等，在物理、化學或生物因素作用下生成新的污染物（二次污染物），會對生產包裝環境產生再次（多次）污染。其分類及產生原因見表1。由于二次或多次污染可控性差，通常形成機制也較復雜，給防范帶來困難［14-16］。

表1 二（多）次污染類別及產生原因

交叉污染：是指藥品包裝過程中，由于2 個或2 個以上產品同時在同一生產環境中進行包裝，造成彼此相互影響的情況，構成交叉污染。

生產、儲運污染：包裝材料本身的生產、運輸、儲存等環節若管理不當，也會引入污染［17-18］。其分類及產生原因見表2。

表2 包裝材料生產、儲運過程引入污染情況

其他：在藥品生產過程中，包裝材料需經特定的傳送通道進入藥品生產場所，且進入藥品生產環境后需進行暫存，有的藥品生產企業還會進行進一步處理，如管理不當、暫存環境控制不達標、操作不當，也會引入污染。詳見表3。

表3 包裝材料在傳送、暫存和處理過程中引入污染情況

2.3 空氣污染途徑

空氣可將前述污染物通過人流、物流、空調通道帶入包裝工作場所。與上述通道的設置及管理存在問題，如未設立有效的氣閘、緩沖、風淋等以阻止污染物的進入有關。其污染情況見表4。

表4 空氣引入污染通道（進入）情況

3 污染防控措施

3.1 人員污染防控

個人衛生：做好個人清潔，理須發，剪指甲；定期體檢，確保無傳染病及皮膚病；生產前不吃揮發性強、刺激性強的食品。

操作衛生：不化妝，不戴首飾，不裸手接觸生產包裝材料、藥品和生產器械器具；不大聲喧嘩，肢體不做大幅度動作；嚴格按規定進行更衣、消毒和穿戴潔凈衣帽；精神狀態良好。

潔凈服衛生：嚴格按規定挑選材質和式樣，清洗消毒，存放、傳送及穿戴。

3.2 包裝材料污染防控

3.2.1 生產前控制

即包裝材料自身的生產、運輸、儲存等環節的控制。其中，包裝材料企業檢查控制內容包括：包裝材料生產經營企業資質的審查；生產企業生產現場檢查；審核足量的包裝材料產品檢驗報告等。運輸條件控制內容包括：包裝材料包裝檢查；運輸車輛、設施、器具檢查；運輸時間及運輸期間運輸環境的控制，如溫度、濕度、光照等條件的管控等。存儲條件控制內容包括：包裝材料接收的管控；包裝材料存儲環境，如溫濕度、光照等的控制；存儲時限，包裝材料在庫定期或不定期檢查、檢驗等。

3.2.2 傳送控制

包裝材料運送到包裝車間后，與該車間相連，應有專門的脫包裝材料外包的區域。這個區域環境應受控，潔凈級別應與包裝車間一致，應當有清潔、消毒和滅菌等設備設施，便于在脫外包時進行必要的清潔、消毒和滅菌。脫外包區域和包裝車間要有緩沖設施，如氣閘、緩沖，緩沖間的門要有連鎖，若包裝材料是經傳遞窗進入包裝車間，傳遞窗要有連鎖和消毒滅菌裝置。

3.2.3 使用控制

包裝材料進入包裝車間后，要有專門的處理間進行存放，其環境要受到嚴格控制。處理區域只能允許一種包裝材料產品處置，如果存放其他包裝材料時，要有明確的狀態標識，并進行嚴格定置。所有處理完畢等待使用的包裝材料，須在規定時間內使用完畢，消毒滅菌須在規定時間內完成及使用完畢，剩余包裝材料必須在規定時間內退庫或作其他處理。

3.3 空氣污染防控

3.3.1 藥品生產企業的環境控制

藥品生產的環境包括兩部分：一是藥品生產企業所在環境；二是藥品生產活動，包括包裝工作所在企業內部環境。如果僅僅從GMP 實施的技術因素考慮，藥品生產企業應避免設置在潮濕或干旱、少雨或沙塵暴頻繁的地區。藥品生產企業應選擇空氣條件良好、無水土污染和污染排放源的地區，所選地區的水源應滿足生產用基礎用水的質量標準要求，并遠離空氣中含二氧化硫和氯氣等工業廢氣較多的工業區、化工區、鬧市區和交通繁雜區域。同樣，藥品包裝工作區域應當設置在企業受污染影響最小的區域。

3.3.2 空氣通道的控制

人流通道：前室環境要有足夠空間的緩沖室，氣閘等；要有氣流控制，壓差（10 Pa 以上）、連鎖門等裝置。

物流通道：設置環境受控的包裝材料外包清潔處理區域；設置有足夠空間的緩沖室，清潔消毒室；設置氣閘、連鎖門（窗）等裝置；要保持10 Pa 以上的空氣壓差等。

空調系統通道：按規定程序定期或不定期進行通道檢修及管道檢漏、清潔，分別對系統和管道進行清潔、滅菌或部件更換；對動力設備和風機等進行性能測試；進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置［19］。

潔凈廠房：按規定程序，定期或不定期對廠房的密閉性進行檢測及對包裝車間內表面要進行清洗、滅菌和消毒，對包裝車間或區域的溫濕度、壓力、粒子濃度進行監測等［20-21］。

4 結語

藥品的包裝是其生產的最后一道工序，對藥品質量有重要影響。避免藥品包裝環節污染是一個動態管理的過程，對涉及藥品包裝的每一個環節都須進行嚴格管控。藥品包裝現場的GMP 管理是藥品生產中保證質量的措施，GMP 作為對藥品生產過程的科學控制規范，每個企業都應強制遵守。因此，在藥品的包裝環節，要求企業的各級管理負責人和生產操作者高度配合，理解GMP 內涵，對藥品質量的最后環節進行把控。