EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌一線治療研究進展

鐘炳娣 蔡永廣

[摘要] 分子靶向治療是在驅動基因指導下的治療，開啟了非小細胞肺癌“個體化”與“精準”治療時代。非小細胞肺癌驅動基因包括表皮生長因子受體（EGFR）、間變淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因-1（Ros-1）等。EGFR突變是非小細胞肺癌最常見的靶點，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的最有效藥物，已廣泛用于臨床治療，但后期耐藥問題不可避免。近年來，為優化TKI治療，EGFR-TKI聯合治療應運而生，不斷探索有效的EGFR-TKI聯合治療的方案。如EGFR-TKI聯合抗血管生成藥物、化療和免疫治療等。本文就一線EGFR-TKI藥物及EGFR-TKI聯合治療在一線探索的有關臨床研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌;表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑;分子靶向治療;聯合治療

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）32-0187-06

[Abstract] Molecular targeted therapy is a treatment under the guidance of driver genes， which has opened the era of "individualization" and "precision" treatment of non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer driver genes include epidermal growth factor receptor（EGFR）， anaplastic lymphoma kinase（ALK） and proto-oncogene-1（Ros-1）. EGFR mutation is the most common target of non-small cell lung cancer. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） is the most effective drug for the treatment of EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer. It has been widely used in clinical treatment. However， the problem of drug resistance in the later period is inevitable. In recent years， in order to optimize TKI treatment， EGFR-TKI combination therapy has emerged at the historic moment， and explore effective EGFR-TKI combination treatment options have been being explored continusly， such as EGFR-TKI combined with anti-angiogenic drugs， chemotherapy and immunotherapy. This article reviews the progress of clinical research on first-line EGFR-TKI drugs and EGFR-TKI combination therapy.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Molecular targeted therapy; Combined therapy

肺癌（Lung cancer）是最常見的惡性腫瘤，是腫瘤患者死亡的主要原因[1]。非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的85%，是肺癌的最常見類型[2]，大部分確診時已處于中晚期，無手術機會。目前中晚期NSCLC的治療策略主要有靶向治療、免疫治療、放化療及中醫藥治療等。中晚期NSCLC患者化療雖可一定程度延長生存期，但總體有效率僅30%左右，中位生存期為8～12個月，1年生存率為30%～40%[3]。表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種跨膜蛋白，HER家族成員之一，是細胞增殖、轉移、凋亡及血管生成等信號轉導通路的關鍵因子。PIONEER研究顯示51.4%未經選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR突變，而在高加索人群只占17%[4]。EGFR突變主要發生在18-21號外顯子，其中19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變占總突變的90%左右，又叫敏感突變[5]。近10余年來，以吉非替尼、厄洛替尼為代表的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）的應用顯著延長了NSCLC患者的生存期，具有高效低毒、口服便攜的優點。遺憾的是，絕大多數初始應答良好的EGFR敏感突變NSCLC患者無論是服用一代二代或是三代EGFR-TKI在1～2年期間不可避免的發生繼發性耐藥。耐藥限制了EGFR-TKI的療效發揮。為進一步優化EGFR-TKI治療，延長生存期，目前已有多項臨床研究成果顯示，EGFR-TKI聯用其他治療，可能為患者提供生存獲益。本文就一線EGFR-TKI藥物及EGFR-TKI與腫瘤抗血管生成藥物、化療和免疫治療等聯合的有關臨床研究進展進行綜述。

1 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）是一種小分子EGFR抑制劑，通過內源性配體競爭性結合EGFR來抑制酪氨酸激酶活化，阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細胞增殖轉移。代表藥物有一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代阿法替尼和達克替尼，三代奧希替尼。

1.1 第一代EGFR-TKI

吉非替尼和厄洛替尼先后于2003年和2004年在美國批準上市，開啟了靶向治療時代。亞洲IPASS研究[6]首次證實EGFR敏感突變NSCLC患者，一線吉非替尼與化療（卡鉑聯合紫杉醇）的中位無進展生存期（Progression free survival，PFS）分別為9.5個月和6.3個月、客觀緩解率（Objective response rate，ORR）分別為71.2%和47.3%，吉非替尼組毒副作用（如骨髓抑制）減少，總生存期（Overall survival，OS）無明顯差異。OPTIMAL研究證實在EGFR敏感突變NSCLC患者，一線厄洛替尼與化療（卡鉑/吉西他濱）的PFS分別為13.7個月和4.6個月，ORR分別為83%和36%，OS無顯著差異[7]。NEJOO2、EURTAC等研究同樣證實了吉非替尼及厄洛替尼對比化療用于一線治療的優越性。這些研究奠定了吉非替尼、厄洛替尼用于EGFR敏感突變NSCLC的一線治療地位[8-9]。Yang等[10]的一項Meta分析表明，吉非替尼的PFS、OS和ORR均與厄洛替尼相似，兩藥療效相當。

埃克替尼是我國首個自主研發的小分子TKI，2011年在我國批準上市。ICOGEN研究顯示，埃克替尼的療效與吉非替尼相當，中位PFS分別為4.6個月和3.4個月，埃克替尼安全性更優于吉非替尼[11]。CONVINCE研究表明，初治EGFR敏感突變NSCLC埃克替尼組的療效優于化療組（順鉑/培美曲塞+培美曲塞維持治療），中位PFS分別為9.9個月 vs 7.3個月，ORR分別為64.80%和33.85%，OS無顯著差異[12]。研究證實，埃克替尼在21L858R突變及腦轉移患者具有不錯的療效。Ⅲ期BRAIN研究[13]顯示，相比全腦放療+化療，一線埃克替尼治療EGFR敏感突變腦轉移患者顯著提高顱內PFS（4.8個月 vs 10.0個月）和顱內ORR（40.9% vs 67.1%），總體PFS分別為3.4個月和6.8個月，總體ORR分別為11.1%和55.0%。Li等[14]報道21L858R突變患者埃克替尼高劑量（250 mg tid）治療的PFS和ORR明顯優于常規劑量（125 mg tid），療效與19del突變患者常規劑量治療相當（中位PFS：12.9個月、9.2個月、12.5個月，ORR：73%、48%、75%）。基于療效不劣于吉非替尼、厄洛替尼，國產一代TKI埃克替尼成為EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療的選擇，尤其是21L858R及腦轉移患者。

1.2 第二代EGFR-TKI

阿法替尼、達克替尼通過不可逆性抑制EGFR、HER2和HER4受體從而達到更好的抗腫瘤效果。LUX-Lung 3和LUN-Lung 6研究證實，阿法替尼比一線化療藥物（培美曲塞/吉西他濱+順鉑），顯著提高EGFR敏感突變NSCLC患者的臨床療效（LUX-LunG3中位PFS：13.6個月和6.9個月，ORR：61%和22%;LUX-Lung6中位PFS：11個月和5.6個月，ORR：66.9%和23%），咳嗽、呼吸困難和疼痛癥狀得到改善[15-16]。阿法替尼近期療效最終轉化成生存獲益，LUX-Lung 3中位OS分別33.3個月和21.1個月，LUX-Lung 6中位OS分別31.4個月和18.4個月[17]。最新LUN-LUNG7研究（比較阿法替尼和吉非替尼對初治EGFR敏感突變NSCLC的療效）數據顯示，阿法替尼相比吉非替尼降低了14%的死亡風險，兩組中位OS分別為27.9個月和24.5個月，ORR分別為72.5%和56%，中位PFS分別為11個月和10.9個月，治療失敗時間（Time to treatment failure，TTF）分別為13.7個月和11.5個月，藥物治療相關停藥事件發生率低（分別為6.3%）[18]。進行LUX-LUNG3/6/7事后分析[19]，約10%EGFR突變患者對阿法替尼長期應答（治療時間≥3年），這部分患者的中位PFS分別為49.5個月、55.5個月、42.2個月，一些基線有腦轉移患者也可長期獲益。阿法替尼是EGFR敏感突變NSCLC的一線治療新選擇。

達克替尼是另一被證實療效的二代EGFR-TKI。ARCHER 1050研究比較達克替尼和吉非替尼對初治EGFR敏感突變NSCLC的療效[20]。結果顯示，達克替尼中位PFS為14.7個月，吉非替尼中位PFS為9.2個月;達克替尼中位反應時間為15.9個月，吉非替尼中位反應時間為9.2個月，兩組的ORR相似，分別為75%和72%，在亞組EGFR19del突變和21L858R 突變患者的療效也相近。進一步分析生存獲益情況，達克替尼與吉非替尼的中位OS分別為34.1個月和26.8個月，達克替尼較吉非替尼顯著改善PFS和OS[21]。2018年達克替尼獲美國FDA批準用于EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線治療。

1.3 第三代EGFR-TKI

奧希替尼（AZD9291）是一種口服、高效的三代EGFR抑制劑，不可逆抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，同時保留野生型EGFR，具有顯著且持久的抗腫瘤效應[22]。研究表明，相比一代或二代EGFR-TKI，奧希替尼有更強的透血腦屏障能力，維持顱內藥物高濃度[23]。AURA Ⅰ期研究顯示，每日80 mg或160 mg劑量的奧希替尼用于初治EGFR敏感突變及T790M突變患者，總體ORR為77%，中位PFS分別為未達到和19.3個月[24]。AURA 3期研究顯示奧希替尼對腦轉移病灶有良好活性，在144例腦轉移患者亞組中，奧希替尼組和化療組的中位PFS分別為8.5個月和4.2個月[25]。最近FLAURA研究入組556例未經治療的EGFR敏感突變NSCLC患者，按1∶1分別接受奧希替尼（80 mg/d）和標準EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療[26-27]。結果顯示，奧希替尼組疾病進展或死亡風險降低54%，奧希替尼組和標準EGFR-TKI治療組的中位PFS分別為18.9個月和10.2個月，ORR分別為80%和76%，對有CNS轉移的患者，奧希替尼組同樣顯示了更好的療效（15.2個月 vs 9.6個月），降低52%的CNS進展或死亡的風險，奧希替尼組嚴重不良反應發生率低于標準EGFR-TKI組，分別為34%和45%，最終奧希替尼達到了EGFR-TKI單藥一線治療的最長OS，比標準EGFR-TKI治療OS顯著延長近7個月，中位OS分別為38.6個月和31.8個月，奧希替尼組3年生存率為28%，高于標準EGFR-TKI組的9%。一線奧希替尼療效切確，能有效治療和預防腦轉移。各大指南推薦奧希替尼作為EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線優選治療。

2 EGFR-TKI聯合方案在一線治療中的探索

繼發性耐藥是TKI藥物治療瓶頸，很多患者因身體狀態、藥物毒性和個人意愿等因素未行后續抗腫瘤治療。TKI藥物與抗血管藥物、化療、免疫藥物等聯合或可延緩耐藥的發生，進一步提升TKI療效。

2.1 EGFR-TKI聯合抗血管生成治療

EGFR和血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路存在交叉。抗血管生成藥物抑制腫瘤血管生成，阻礙腫瘤氧氣營養輸送“餓死”腫瘤，最終抑制腫瘤生長轉移[28]，兩者聯合有協同作用。Ⅱ期JO25567研究旨在探索厄洛替尼聯合貝伐珠單抗或厄洛替尼單藥在初治EGFR敏感突變NSCLC患者中的療效[29]。結果顯示，聯合治療組與單藥治療組的中位PFS分別為16個月和9.7個月;OS無明顯差異，分別為47個月和47.4個月。Ⅲ期NEJ026研究進一步證實，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗較單用厄洛替尼明顯延長了PFS（16.9個月 vs 13.3個月），在亞組分析中21L858R突變患者聯合治療的PFS長于單藥治療，mPFS分別為17.4個月和13.7個月[30]。國內一項Ⅲ期研究表明，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗相比厄洛替尼單藥具有更好的治療效果，中位PFS分別為18個月和11.3個月，同時研究發現21L858R突變亞組接受聯合治療的療效顯著，mPFS為19.5個月，而接受厄洛替尼單藥治療的mPFS僅9.7個月，聯合治療組3級及以上不良反應發生率高于TKI單藥組，分別為53.5%和25.5%，主要是高血壓、蛋白尿，總體耐受性較好[31]。結果與既往研究報道一致。另一項大型Ⅲ期Relay研究納入449名EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，1∶1隨機接受厄洛替尼聯合雷莫蘆單抗和厄洛替尼聯合安慰劑治療[32]。結果表明，相比聯合安慰劑組，聯合雷莫蘆單抗組的中位PFS顯著延長了7個月（12.4個月 vs 19.4個月），疾病進展風險降低41%，兩組1年PFS率分別為71.9%和50.7%，總體耐受性良好。Jiang等[33]回顧性評估EGFR-TKI+貝伐珠單抗在EGFR突變并腦轉移瘤（>3個）患者中的療效，結果發現聯合方案組的總體PFS、顱內PFS和OS均長于EGFR-TKI單藥組。EGFR-TKI與抗血管生成藥物聯合顯著延長PFS，也是目前獲得認可的一種治療模式，特別是21L858R突變患者。

2.2 EGFR-TKI聯合化療

臨床前研究表明厄洛替尼、吉非替尼聯合培美曲塞聯有協同抗腫瘤和延緩EGFR-TKI繼發耐藥的作用[34-35]。Ⅱ期研究JMIT顯示，未經治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者使用吉非替尼聯合培美曲塞與吉非替尼單藥治療的中位PFS分別為15.8個月和10.9個月[36]。基于此令人振奮的結果，Ⅲ期NEJ009研究納入初治EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者345例。結果顯示與吉非替尼組（n=173）相比，吉非替尼+卡鉑+培美曲塞組（n=172）表現出優越的療效，中位PFS分別為11.2個月和20.9個月，ORR分別為67%和84%，中位OS分別為38.8個月和52.2個月，聯合用藥組3級及以上不良反應反應發生率較高（31.4% vs 65.1%），主要是骨髓抑制，總體耐受性較好[37]。印度學者Noronha等[38]也證實，吉非替尼聯合培美曲塞加卡鉑一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者顯著改善中位PFS（16個月vs 8個月）和中位OS（未達到vs 17個月）。此外，在Ⅲ期FASTACT-2研究中，伴EGFR突變患者使用化療（吉西他濱+鉑類）與厄洛替尼交替治療方案療效顯著優于單獨化療，中位PFS分別為16.8個月和6.9個月，中位OS分別為31.4個月和20.6個月[39]。Xu等[40]納入179例EGFR敏感突變肺腺癌患者，90例患者接受埃克替尼聯合化療，89例患者單用埃克替尼，前者有更好的PFS（16個月 vs 10個月）和ORR（77.8% vs 64%），OS無顯著差異。EGFR-TKI聯合化療具有良好應用前景，且聯合的方式值得進一步探討，期待更多的陽性結果來證實該聯合方案的優越性。

2.3 EGFR-TKI聯合免疫治療

基礎研究表明，EGFR突變通過誘導PD-L1的表達和其他免疫抑制因子活化逃避宿主抗腫瘤免疫反應，通過阻斷PD-1/PD-L1通路可使腫瘤縮小并提高總生存率[41]。Ⅰ期Keynote021研究評估了pembrolizumab聯合厄洛替尼或吉非替尼一線治療EGFR敏感突變NSCLC患者的療效和安全性[42]。入組患者接受劑量分別為pembrolizumab 2 mg/kg q3w、厄洛替尼150 mg qd、吉非替尼250 mg qd。結果顯示，pembrolizumab聯合厄洛替尼組（n=12）的ORR為41.7%，中位PFS達到19.5個月，未出現限制性毒性，總體耐受性尚可。但pembrolizumab聯合吉非替尼組（n=7）的ORR僅14.3%，中位PFS只有1.4個月，中位OS為13個月，71.4%患者出現3/4級肝毒性而提前結束研究。在Ib期TATTON研究中用奧希替尼80 mg qd聯合durvalumab 10 mg/kg q2w一線治療10例EGFR敏感突變NSCLC患者也顯示出不錯的有效率，ORR達70%，但高達64%的患者出現間質性肺炎，提前終止研究[43]。Oshima等[44]回顧性分析20 516例接受或不接受nivolumab治療的EGFR突變NSCLC患者中EGFR-TKI相關間質性肺炎（IP）的發生率，發現總體IP發生率為4.8%，Nivolumab或EGFR-TKI單藥治療的IP發生率分別為6.4%、4.6%，而聯合治療高達25.7%。EGFR-TKI聯合ICIs或許可使部分患者獲益，但更加突出的毒副作用不容小覷。目前有關EGFR-TKI聯合ICIs的研究數據還不成熟且毒副作用大，還需進一步研究證實和明確療效和安全性。

2.4 EGFR-TKI聯合其他治療

二甲雙胍是臨床常用的一種降糖藥物。近年來，一些研究顯示二甲雙胍具有潛在抗癌作用，具體抗癌機制還不清楚。一項Ⅱ期研究顯示EGFR敏感突變NSCLC患者EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）聯合二甲雙胍治療與單用EGFR-TKIs治療比較，聯合組與TKIs單藥組的中位PFS分別為13.1個月和9.9個月，OS分別為31.7個月和17.5個月，ORR分別為71%和54%[45]。相反，我國的一項Ⅱ期研究顯示，在初治EGFR敏感突變的晚期NSCLC非糖尿病患者中，吉非替尼聯合二甲雙胍組對比聯合安慰劑組的1年PFS率分別為41.2%和42.9%，PFS分別為10.3個月和11.4個月，OS分別為22.0月和27.5月，差異無統計學意義[46]。EGFR-TKI與二甲雙胍聯合模式未獲得充足的真實世界證據，需要更多的研究數據來證實該聯合方案的療效。

3 結語與展望

分子靶向藥物的研發應用是肺癌領域的一個重大突破，顯著改善了EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的治療現狀。發展至今，TKI藥物呈現多樣化，用于EGFR敏感突變NSCLC患者的一線TKIs的選擇越來越多。達克替尼、奧希替尼更是為晚期EGFR突變NSCLC患者帶來了總體生存期的明顯獲益，躋身一線治療藥物。EGFR突變NSCLC的一線治療也是進入EGFR-TKI三代同堂的時代。TKIs的有效率已較高，但繼發性耐藥是阻礙了TKI發揮最大效益。在探索新一線治療模式中，已經有EGFR-TKI與抗血管生成、化療聯合方案顯現出優勢，既能提高療效，也能延緩各種耐藥產生，藥物不良反應總體可耐受。另有TKI聯合免疫治療等方案尚在初步探索階段，治療前景值得期待。今后，聯合方案的獲益優勢人群篩選、最佳聯合用藥方案及毒副作用的管理亦需進一步的探索和研究。相信今后靶向藥物的不斷創新及TKI聯合方案的不斷探索優化，EGFR突變NSCLC患者可以在一線治療中實現最大獲益，進一步延長生存期，讓肺癌患者實現長期生存。

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（收稿日期：2020-06-12）