CMR在急性心肌炎的研究進展

李浩杰 綜述 夏黎明 審校

WHO將急性心肌炎(acute myocarditis，AM)定義為一種由組織學、免疫學及免疫組化確定的心肌炎性疾病[1]。流行病學顯示心肌炎發病率較高，特別好發于年輕男性患者，可能與男女雌激素水平差異相關[2-4]。AM可為感染性、特發性、自身免疫性、毒素或藥物引起[5]。在感染性病因中，以病毒感染最常見。病理生理學上心肌炎包括三個不同的階段：第一階段是病毒誘導的心肌細胞破壞；第二階段，宿主特定的免疫反應激活，導致T細胞分泌細胞因子，進而發現并清除感染的心肌細胞，而這可能破壞正常的心肌細胞；第三階段，急性炎癥過程減退，受損的心肌細胞被膠原蛋白取代，發生彌漫性纖維化，心肌炎從急性轉變為慢性階段。AM的臨床表現異質性較大，可以為無癥狀、類似心梗癥狀、心律失常、新發心衰等，特別是當AM呈暴發性時，引起血液動力學不穩定和心源性休克，導致死亡率較高[6-7]。

由于上述AM臨床特征及病理學表現多樣性，臨床上診斷AM極具挑戰性。心內膜活檢(endomyocardial biopsy，EMB)作為心肌炎診斷的金標準，但由于其有創、敏感性低，在臨床上應用受限[8]。一些非侵入性診斷手段如肌鈣蛋白、心電圖、超聲及SPECT等由于各自具有局限性，不能明確診斷心肌炎及區別缺血或非缺血性心肌損傷。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)作為一種安全、非侵入性檢查手段不僅可以評估心臟形態、功能及瓣膜情況，而且還可進行準確的心肌組織學特征成像，對心肌炎診斷及預后評估有重要價值。

CMR診斷AM

CMR可以在組織學水平評估急性心肌炎病理學改變，包括水腫，心肌充血、毛細血管滲漏、心肌壞死及纖維化。2009年路易斯湖標準(Lake Louise Criteria，LLC)推薦“T2WI評估心肌水腫，早期增強(early gadolinium enhancement，EGE)評估心肌充血，延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)評估心肌壞死及纖維化，三種條件只要符合兩種”可診斷心肌炎，且文獻證明與使用單一CMR技術相比，LLC提高了CMR診斷準確性[9-11]。雖然心包積液是診斷心肌炎的有價值征象，但不包括在路易斯湖標準中。Lurz等[12]比較LLC與心包積液增加作為新的標準(心包積液、水腫、充血和細胞損傷，符合三種可診斷心肌炎)，發現與LLC相比，心包積液增加沒有明顯改善診斷準確性。在2018年更新的路易斯湖診斷標準[13]，建議以T2為基礎標準(整體或局部心肌T2值增加或T2WI心肌信號增高)，加上至少一個以T1為基礎標準[心肌T1，細胞外容積分數(extracellular volume，ECV)增加或LGE]可以提高診斷AM的特異性。在特定臨床環境中，只有一個(即基于T2的或基于T1)標記物仍然可以支持AM的診斷，盡管其特異性較低。

1.T2WI

正常心肌組織中，無論是在細胞內還是細胞外，質子以結合水形式存在。心肌發生損傷時，病毒復制及炎癥反應會破壞心肌細胞導致自由水及蛋白增加，且后續炎癥因子釋放會增加心肌灌注，加重心肌內自由水含量[14]。自由水中質子在磁場中存在長T2效應，因此受損心肌在T2WI上較正常心肌信號增高[15]。T2WI常用的三反轉自旋回波序列，可抑制脂肪信號，改善心肌水腫的檢出和評估。當心肌彌漫性受累時，心肌信號與骨骼肌信號比值≥2.0提示水腫[10]。Gagliardi等[16]研究了患有AM的兒童，發現有和沒有AM的患者心肌T2信號有顯著差異。但T2WI易受到呼吸運動及心律不齊影響，圖像偽影較重，信噪比降低，且對于心腔內血流較慢患者，心內膜下血流信號增高，導致近心腔心肌對比較差[17]。

2.EGE

心肌細胞損傷釋放炎癥因子釋放引起血流灌注增加，心肌充血，采用自由呼吸增強T1WI可顯示心肌異常強化[18-19]。以骨骼肌為參考標準，增強后心肌及增強前心肌信號強度比值≥4.0或當骨骼肌發生炎癥時，心肌絕對增強值超過45%提示心肌充血[9]。前人研究結果表明，EGE診斷心肌炎敏感度為63%～85%，特異度68%～100%[9,11]。Gutberlet等[11]以組織學和免疫組織學作為金標準，發現EGE作為疑似心肌炎患者心肌炎癥最準確檢測方法，83例有癥狀患者中僅有48例出現組織學炎癥證據，49例出現免疫組織學炎癥證據。此外，EGE不能反應對比劑在心肌局部分布情況，掃描時間較長。Perfetti等[20]應用對比增強穩態自由進動序列(steady state free procession，SSFP)可更好識別增強心肌，在該研究中，心肌充血被定義為高于平均值的兩個標準差，77%的患者心肌充血，充血心肌與炎癥標志物增加及LGE程度有關。雖然新的方案采集時間短，與EGE具有類似的診斷準確性，研究沒有直接比較SSFP與EGE的診斷準確性。此外，因為T1WI增強在自由呼吸下進行，圖像質量差，當骨骼肌受到炎性肌病影響時，標準化心肌T1WI增強也會受到影響。文獻表明[21]，在傳統的路易斯湖診斷標準中去除EGE，并未減低心肌炎診斷準確性。在新版路易斯湖標準中，EGE并沒有作為急性心肌炎診斷必須標準，建議只在T2WI或LGE圖像質量差時才參考EGE[13]。

3.LGE

LGE具有較高的信噪比可顯示心肌壞死及纖維化。正常心肌細胞排列密實，細胞外對比劑分布較更少。當存在心肌損傷時，心肌細胞膜破裂，導致對比劑過多分布于細胞外間隙，選擇合適TI時間，正常心肌被抑制呈低信號，而壞死區域對比劑殘留較多，信號增高[22]。心肌炎心肌強化分布部位多樣，多數局限于左室下壁、下側壁中外層心肌。不同病毒引起心肌炎的心肌壞死位置不同，文獻報道[23]PVB19感染心肌炎心肌下側壁存在LGE，而在HV6感染組室間隔出現LGE，而心肌壞死部位分布不同導致患者臨床癥狀及預后差異較大。LGE診斷AM特異度較高，但敏感度和準確性較差[9,18]。定量LGE與心肌炎患者心臟功能參數相關，Ammirati等[24]發現心肌炎患者LGE程度與左心室收縮末期容積指數相關(left ventricular end-systolic volume index，LVESVi)，LGE程度與左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)和CMR掃描時間負相關。隨訪過程中，盡管LVEF沒有顯著變化，但觀察到LGE范圍顯著降低，與基線相比減少42%，LVESVi升高的患者LGE降低比例較小。LGE圖像易受到患者呼吸及心臟運動偽影干擾，且當發生彌漫性心肌損傷時，沒有正常心肌作為參考，診斷心肌炎具有挑戰性。

4.定量mapping技術

T1和T2弛豫時間是組織的MR特性，與其內在組織特征、周圍的生物環境和外在因素包括用于生成它們的硬件及軟件相關。與傳統的CMR技術相比mapping生成以像素為單位的定量心肌圖，mapping圖上的每個像素都提供了一個組織的數值T1或T2，具有較高空間分辨率且不依賴于相對圖像信號強度差異來診斷疾病。包括心肌每種組織都具有正常T1或T2值范圍，其值升高或減低可反應疾病狀態或生理變化。無論是細胞內還是細胞外，T1和T2弛豫時間較敏感檢測到的游離水含量，反映心肌炎病理學改變。

近幾年，定量T1-mapping作為一種有效手段在心肌炎的應用越來越多，T1-mapping可顯示局灶或彌漫性心肌壞死及纖維化。有兩種可能機制解釋損傷心肌T1值較正常心肌高，一種動物實驗研究表明缺血心肌含水量增加了導致T1值升高[25]。此外，在體研究已經證實這一理論[26]，推測T1延長是由細胞內和細胞外空間總含水量和相對含水量增加所致；第二種機制，自由質子在缺血組織中電解質分布改變進一步使T1延長。文獻報道[27]，1.5T MR上T1值大于990ms說明心肌損傷，mapping形成偽彩圖可直觀顯示心肌損傷范圍。注射對比劑之前獲取原始T1-mapping(Native T1)，注射對比劑后在不同時間采集獲得增強后T1-mapping(Post T1)，Post T1間接反映對比劑動力學改變。Post T1值減低與心肌纖維蛋白含量增加有關，較LGE有較高準確性[28]。Post T1不是心肌組織的內在特性，而取決于對比劑在細胞外空間的積累、心肌組織中對比劑濃度，當血池與心肌對比劑達到平衡時可以估計ECV值，ECV和心肌纖維化相關[29]。Ferreira等[26]在50例疑似心肌炎患者的研究中比較T1-mapping與T2WI的診斷準確性，發現與黑血T2WI、亮血T2WI及LGE相比，Native T1閾值大于990ms敏感度更高，而診斷準確性相似。ROC曲線分析T1-mapping與LGE在診斷心肌炎的AUC值相似，優于T2WI。Luetkens等[30]研究發現AM患者的T1值明顯高于對照組，Native T1與其他CMR參數相比，AUC值(0.94)最高。Native T1(閾值1140ms)的敏感度(92%)、特異度(91%)和診斷準確性(91%)與LLC(敏感度92%，特異度80%，診斷準確性85%)相似。

然而，異常的T1值不能區分各種原因包括細胞外間隙、水腫、纖維化和脂肪浸潤之間引起心肌結構或生化改變，因此不能鑒別不同原因引起心臟病理學改變，因此T1-mapping不能區分急性、亞急性和慢性心肌炎。

T2-mapping檢測心肌水腫較T2WI敏感，可提高心肌炎診斷準確性[31]。梯度自旋回波序列可增加T2-mapping準確性，縮短采集時間。Thavendiranathan等[32]收集20名心肌炎和10例Tako-Tsubo心肌病患者，發現與T2WI相比，T2-mapping檢測水腫范圍更廣，準確性更高。Mayr等[33]應用雙對比自旋回波MR研究T2弛豫時間與LGE負荷的關系，發現局灶性LGE的患者的心肌T2弛豫時間顯著高于沒有明顯LGE患者，與正常對照相比，T2值在具有和不具有局灶性LGE的患者節段中明顯更高，說明AM彌漫性心肌受累。由于心肌炎患者受累心肌不均質性，文獻中多采用整體平均T2值，造成T2-mapping診斷心肌炎準確性減低。Baessler等[34]應用不均質性新型T2-mapping定量方法檢測AM心肌水腫，發現對照組和AM患者的整體心肌T2或體素-SD的平均差異很小，與前者相比，AM患者的節段T2值和像素-SD的變化要大得多。AM最高節段T2值(maxT2)和對數變換像素標準差(madSD)的平均絕對偏差為鑒別對照組和AM患者之間的最佳組合參數，AUC值為0.85。在另外一項研究中，Baessler等[35]發現包含T2madSD和LV整體圓周應變(circumferential strain，CS)的多參數成像模型與任何含有單一成像參數或LLC相比，診斷效能最高，在該模型中加入LGE可以進一步提高診斷效能(AUC 0.93)，診斷敏感度為97%，特異度77%。對于疑似AM，T1、T2-mapping都可用于診斷心肌炎，但只有T2-mapping在慢性癥狀患者中具有可接受的診斷效能。此外，T2-mapping還能及時監測AM的心肌炎性水腫進展變化[36]。

5.心肌應變

隨著CMR后處理軟件發展，在常規電影序列上就可進行心肌應變分析，極大擴展了心肌應變在心臟疾病的應用范圍。心肌炎的急性階段，應變分析較早識別心臟功能改變。Bettina等[37]發現AM患者LV長軸應變(longitudinal strain，LS)及CS減小，而RV基底段圓周應變率增加，對保留EF的AM患者中，RV 基底段圓周應變率顯著升高，而LV的LS與對照組之間差異無統計學意義。Luetkens等[38]發現與健康對照組相比，心肌炎患者的LS、CS和RS值降低，LS和CS與T1和T2弛豫時間相關，且LS曲線下面積高于CS和RS。Andre等[39]發現患者整體峰值CS、LS及RS明顯受損，對于保留的射血分數患者，LS和RS明顯減小，而患者的LGE程度與應變參數無相關性。AM不僅心室會受到影響，心房形態及功能也會發生改變。Dick等[40]評估左、右心房應變分析在急性心肌炎患者可行性研究，發現與對照組相比，心肌炎患者左房(Left atrium，LA)儲存和導管功能受損，LA泵功能未見明顯改變。LA舒張早期應變率(early diastolic strain rate，SRe)被證明診斷急性心肌炎的最佳獨立預測因子，敏感度為83%，特異度為80%，RA功能參數的變化顯示出與LA相似的趨勢。Doerner等[41]發現與對照組相比，心肌炎患者LA被動應變、LA峰值早期負應變率、中層LV周向應變、LV整體縱向應變減低和RV基底段圓周應變率增加，在心肌炎患者保留左心室功能的亞組分析中，與正常對照相比，RV CSR也顯著增加，而LA SRe顯著降低。結合LLC，應變參數提高了疾病診斷效能，而LA SRe為最佳單一參數。

CMR評估AM預后

CMR不僅可以準確診斷心肌炎，而且可評估AM患者預后。心肌炎患者的預后與LGE位置及程度相關，Mahrholdt等[23]觀察到PVB19感染心肌炎的臨床病程多為良性，而受HV6感染的患者主要表現為間隔LGE臨床病程較差，其中一半在隨訪期間臨床癥狀未改善。同一組研究者納入超過200名EMB診斷的AM患者，發現29例LGE患者中28例發生心源性死亡，僅1例不含LGE的患者發生死亡，所有死亡患者均出現收縮功能障礙[42]。最近發表兩組大樣本及長時間隨訪CMR在心肌炎預后價值研究，第一組納入670名疑似心肌炎患者，平均隨訪4.7年，研究者證實了LGE預后的作用，發現室間隔中層LGE的不良心臟事件風險增加一倍以上，然而這項研究存在局限性，為單中心研究，很少部分患者做了心內膜活檢，磁共振場強差異[43]。同期，Aquaro等[44]發表了一項多中心研究，包括374名AM患者，排除有癥狀心力衰竭、明顯心律失常或整體收縮功能障礙患者。平均隨訪4.3年，41%患者顯示心外膜下側壁(IL)LGE，36%患者出現前間隔中層(AS)LGE，AS組LGE范圍更廣和左心室舒張末期容積指數較高，但AS組炎癥標志物的水平低于其它組，其預后較其它組差。在一些特殊情況下，AM引起血流動力學改變，易發生心源性休克，稱為暴發性心肌炎。Wang等[45]發現暴發性心肌炎患兒基線與隨訪左心室舒張末期內徑、收縮末期容積、LVEF、左心室質量、T2比值和LGE面積有顯著差異，發生III°房室傳導阻滯和LGE范圍較小患者預后較好。

Mapping序列不僅可以定性觀察心肌損傷程度，而且可以提供定量參數信息，監測患者心肌組織學改變情況。Spieker等[36]評估發現心肌整體T2值隨著時間的推移而降低，在急性期，T2升高以及T2時間>80ms心肌部分預測了不良事件的發生?；颊唠S訪檢查T2弛豫時間明顯縮短，然而，與健康對照相比，T2值仍然升高。Luetkens等[46]應用多參數CMR評估AM短期預后，CMR方案包括評估標準包括LLC、T1弛豫時間、ECV和T2弛豫時間，急性期階段心肌炎患者和對照之間的組差異最大，在疾病愈合過程中所有炎性參數均顯著降低。心肌T1和T2弛豫時間在5.5±1.3周隨訪中在兩組之間出現顯著差異。

應變分析也可為心肌炎患者預后評估提供有價值信息。Lee等[47]發現心肌炎患者隨訪平均41個月，37名患者中有11名(29.7%)經歷了主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)，LGE與 RS是MACE的重要預測因子，同時存在LGE與RS值≤9.48%患者預后更差，而RS是LV功能恢復的唯一顯著預測因子。Luetkens等[48]發現與基線值相比，LV和RV心肌應變(LS、CS、RS)值顯著改善，LV整體收縮期峰值縱向應變是隨訪過程功能恢復的唯一獨立預測因子。

綜上所述，CMR作為AM診斷的“金標準”，不僅可以評估心肌水腫、充血及壞死、纖維化，而且新的定量mapping技術及應變分析可以提高診斷心肌炎的敏感度及特異度。此外，LGE程度及分布差異、mapping值及應變參數改變可從不同方面反映患者預后信息，為臨床治療方案選擇及預后評估提供幫助。