胃癌根治術聯合腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌的療效與安全性評價

丁戰偉，李志彬，郭銀謀

商丘市第一人民醫院1胃腸肝膽外一科，2腫瘤內科，河南 商丘4761000

胃癌是常見的消化系統腫瘤，由于國內早期胃癌篩查普及率低，僅10%的胃癌在早期可得到診斷[1]。進展期胃癌預后較差，據文獻報道，進展期胃癌行D2根治術后，有69%～95%的患者會出現復發[2]，并且10%～46%的患者為腹腔種植轉移復發[3]。因此，理論上通過消除腹腔內微小轉移灶有機會改善患者預后。腹腔熱灌注化療（hyperthermic chemotherapy，PHC）可利用熱力和藥物產生的協同作用，提高腫瘤細胞膜的通透性，從而殺滅腹腔內播散的腫瘤細胞[4]。腹腔PHC 最初應用于腹膜原發腫瘤，近年來在卵巢癌、結直腸癌等易發生腹膜播散轉移的腫瘤中廣泛應用，療效和安全性均得到臨床研究肯定[5]。而胃癌腹腔PHC 治療的相關研究報道較少。本研究擬回顧性分析60 例進展期胃癌患者的臨床資料，評價胃癌根治術后行腹腔PHC 的療效及安全性，為臨床治療進展期胃癌提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013 年1 月至2016 年12 月在商丘市第一人民醫院治療的進展期胃癌患者的病歷資料。納入標準：①接受胃癌D2根治術，術后病理結果為胃腺癌；②TNM 分期為Ⅲ期或Ⅳ期；③一般情況尚可，無影響生活的嚴重疾病。排除標準：①臨床或隨訪資料不完整；②未完成術后同步放化療療程。根據納入、排除標準，共納入60 例進展期胃癌患者，按治療方法的不同分為PHC 組（n=30）和對照組（n=30）。兩組患者的各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均接受標準的胃癌D2根治術，術后進行同步化療，方案參照《胃癌診療規范（2011 年版）》[6]進行，具體如下：術后第1 天對胃癌原發部位高危復發區域和淋巴引流區域進行放射治療，劑量為45.0 Gy，每次1.8 Gy，共25 次。術后第1 天化療方案為氟尿嘧啶+奧沙利鉑+四氫葉酸（FOLFOX）方案，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注，第1～5 天；奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1 天；四氫葉酸200 mg/m2靜脈滴注，第1～5 天；4 周為1 個療程，共6 個療程。

PHC 組在手術關腹前放置PHC 治療管，分別在術后第1 天、第3 天、第5 天應用熱灌注治療儀進行3 次腹腔PHC 治療，術后第1、5 天灌注液由氟尿嘧啶0.75 g 溶于3000 ml 生理鹽水制成，術后第3 天灌注液由奧沙利鉑100 mg/m2溶于3000 ml生理鹽水制成。灌注液預熱至38 ℃，灌注流速200 ml/min，待患者適應后逐漸升溫至43 ℃，維持90 min，治療結束時腹腔內剩余灌注液約1000 ml，第4 次治療后排盡。

1.3 觀察指標

記錄患者一般資料，入院時和療程結束后谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、肌酐（creatinine，Cr）及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）4 項生化指標結果，治療過程中發生的不良反應或并發癥。患者療效評價采用《實體瘤療效評價標準（1.1 版）——非靶病灶的評價》[7]，即：所有非靶病灶消失，且腫瘤標志物恢復正常為完全緩解（complete response，CR）；存在一個或多個非靶病灶和（或）腫瘤標志物持續高于正常值為未完全緩解/穩定（incomplete response/stable disease，IR/SD）；若出現一個或多個新病灶和（或）已有的非靶病灶明確進展為疾病進展（progressive disease，PD）。

1.4 隨訪方式

治療結束后采用門診和電話兩種方式進行隨訪，3 年內每3 個月隨訪1 次，末次隨訪時間為2019年12 月。隨訪內容包括復發時間、復發部位、不良反應、并發癥、死亡情況等。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）是指患者從接受治療開始到疾病復發、轉移的時間。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；等級資料的比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，以Log-rank 檢驗比較生存情況；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效的比較

兩組患者療效比較，差異無統計學意義（Z=-0.664，P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的療效[n（%）]

2.2 治療前后生化指標的比較

入院時，兩組患者血清ALT、TBil、Cr及BUN水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者4項指標均升高（P＜0.05），且PHC組患者Cr和BUN水平均高于對照組（P＜0.05）。（表3）

2.3 不良反應和并發癥發生情況的比較

兩組患者胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能減退、肺炎和腸梗阻發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

2.4 隨訪結果的比較

至隨訪結束，對照組平均隨訪時間28.4 個月（95%CI：27.849～29.042），3 年 無 進 展 生 存 率 為26.67%；PHC 組平均隨訪時間30.4 個月（95%CI：29.851～30.929），3 年 無 進 展 生 存 率 為39.07%。PHC 組患者無進展生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=25.864，P=0.000）。（圖1）

表3 治療前后兩組患者生化指標的比較

表4 兩組患者不良反應和并發癥發生情況的比較[n（%）]

3 討論

胃癌是中國病死率最高的惡性腫瘤之一，僅次于肺癌和肝癌[1]。大量研究已證實，胃癌根治術后進行同步放化療可以顯著降低局部復發率。Nakagawa 等[8]研究報道，1098 例進展期胃癌患者接受D2根治術+同步放化療后5 年共935 例復發，其中原發部位復發僅占23%，而遠處轉移和腹膜種植轉移分別占41%和36%，提示腹膜種植轉移應作為胃癌根治術后復發預防的重要方面。但腹腔PHC 在進展期胃癌腹腔播散轉移患者中的療效和安全性相關研究較少[9-10]。

圖1 對照組（n=30）與PHC組（n=30）患者的無進展生存曲線

由于腫瘤細胞對熱耐受程度差于正常細胞，當局部溫度超過40 ℃時，腫瘤細胞膜通透性可明顯增強，增加腫瘤細胞內藥物濃度[11]。因此，通過腹腔PHC 使灌注藥液循環，溫熱的抗腫瘤藥物可充分均勻地接觸腹膜和腹腔臟器，從而有效地殺死腫瘤細胞。另外，大量腫瘤細胞可以被灌注壓力沖洗懸浮，隨灌注液排出腹腔[12]。本研究中，由于所有患者均接受了D2根治術，所以近期療效評價采用非靶病灶的評價標準。結果顯示，兩組患者療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這與Yan等[13]的研究結果類似。可能是由于腹腔播散病灶均較小，近期療效不顯著[14]。而隨訪結果顯示，對照組和PHC 組患者3 年無進展生存率分別為26.67%和39.07%，差異有統計學意義（P＜0.01），提示胃癌根治術聯合腹腔PHC 可以使進展期胃癌患者遠期受益，這與Koemans 等[15]的研究結果類似。但這仍需進一步驗證，原因有：①隨訪資料未完全明確患者復發部位，不能具體分析PHC 對腹腔播散轉移復發的影響；②本研究病例數較少；③回顧性研究可能產生選擇偏倚和回憶偏倚。

腹腔PHC 治療應用多年，安全性較好[16-17]，未見嚴重不良反應和并發癥報道。熱灌注液在患者腹腔內提供恒定和持久的高濃度藥物對腹腔臟器功能的影響也尚未見報道。本研究結果顯示，治療后PHC 組患者血清Cr、BUN 水平均高于對照組（P＜0.05）。提示腹腔PHC 可能會加重部分腎功能負擔，血漿濾過率降低。臨床醫師在治療過程中應注意觀察患者耐受性和腎功能變化，避免全身毒性反應和嚴重并發癥。本研究中，PHC 組患者治療后血清Cr 最大值為197 μmol/L，17 例患者高于正常值，隨訪結果表明，13 例患者逐漸降低至120 μmol/L以下，4例患者仍保持在166～192 μmol/L，但未發現明顯相關不良反應或并發癥。從總體安全性上看，PHC 組患者胃腸道反應和骨髓抑制發生率雖略高于對照組，但差異均無統計學意義。因此，胃癌根治術聯合腹腔PHC 對進展期胃癌患者的安全性仍有待多中心大樣本研究。

綜上所述，腹腔PHC 對進展期胃癌未見明顯近期療效，有可能提高患者3 年無進展生存率，但有待進一步驗證；患者對腹腔PHC 總體耐受較好，治療過程中應密切關注患者腎功能變化。