原位肝移植術后慢性腎功能損傷的危險因素

方浩然，郭文治

(1.鄭州大學第一附屬醫院 肝移植科，河南 鄭州 450000；2.河南省器官移植醫學工程技術中心，河南 鄭州 450000；3.鄭州市器官移植技術與應用工程重點實驗室，河南 鄭州 450000)

肝移植是治療終末期肝病的最有效治療手段。近年來，隨著外科手術技術的進步及新型免疫抑制藥物的開發，肝移植患者數量不斷增加，生存期也不斷延長，肝移植術后遠期并發癥已成為臨床關注的焦點。慢性腎功能損傷(chronic renal dysfunction，CRD)是肝移植術后常見的遠期并發癥，發生率為17.6%～80.0%[1-5]。CRD可影響患者預后，部分CRD患者可轉變為慢性腎功能衰竭，嚴重影響患者的生存。目前國內外對于肝移植術后腎損傷的研究主要聚焦于急性腎功能損傷(acute kidney injury，AKI)，對CRD研究較少，不利于臨床早期預防和治療。本研究回顧性分析135例同種異體原位肝移植患者的臨床資料，分析CRD的危險因素，以期為臨床預防及治療提供更多參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年1月至2016年8月鄭州大學第一附屬醫院肝移植科收治的135例患者的臨床資料。男110例，女25例；年齡16～71歲，平均(47.6±8.8)歲；49例原發病為肝癌，82例為肝硬化，2例為爆發性肝衰竭，1例為藥物性肝衰竭，1例為肝豆狀核變性。所有患者均接受非體外轉流的同種異體原位肝移植術，術后均接受以他克莫司為主的免疫抑制方案治療，患者均簽署知情同意書。本研究由鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，倫理審批號為2019-KY-019。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①年齡≥12歲；②首次接受同種異體原位肝移植；③供肝來源為心臟死亡或腦死亡器官捐獻；④術后生存時間長于3 a且臨床資料完整。(2)排除標準：①合并其他器官移植；②術前存在腎病綜合征等基礎腎臟疾病。

1.3 診斷標準及分組根據慢性腎臟病評價及管理臨床實踐指南[6]診斷CRD，即腎損害>3個月，伴或不伴腎小球濾過率降低，同時表現為以下異常之一：有腎損傷指標，表現為血、尿檢查或影像學檢查異常；有組織病理學檢查異常；腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)<60 mL·min-1。根據患者術后是否出現CRD分為CRD組和非CRD組。

1.4 觀察指標收集患者一般資料及術前、術中、術后早期相關資料，包括性別、年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、糖尿病患病情況、高血壓患病情況、HBV感染情況，是否為肝細胞癌患者、Child評分、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease， MELD)評分、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、凝血酶原時間(protothrombin time，PT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，ALB)、GFR、肌酐(creatinine，Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、血鉀、血鈉、血糖、冷缺血時間、熱缺血時間、無肝期及術后1周血糖、BUN、GFR、他克莫司濃度。

2 結果

患者術前GFR為(115.6±21.3)mL·min-1，術后3 a內共20例患者出現CRD，發生率為14.80%。單因素分析顯示高血壓、年齡、Hb、BUN、GFR、UA、MELD評分、術后1周血糖、術后1周他克莫司濃度、術后1周BUN、術后1周GFR為肝移植術后CRD發生的相關因素，見表1。Logistic回歸分析顯示年齡、MELD評分、UA、術后1周他克莫司濃度、術后1周血糖是CRD發生的獨立危險因素，見表2。分別以上述指標建立預測CRD發生的ROC曲線模型，各因素預測價值見表3。

表1 影響肝移植術后CRD的相關因素(單因素分析)

注：HBV—乙型肝炎病毒，Hb—血紅蛋白，INR—國際標準化比值，PT—凝血酶原時間，ALB—白蛋白，BUN—血尿素氮，Cr—肌酐，GFR—腎小球濾過率，UA—尿酸，MELD—終末期肝病模型。

表2 影響肝移植術后CRD的多因素Logistic回歸分析

注：MELD—終末期肝病模型，BUN—血尿素氮，UA—尿酸，Hb—血紅蛋白，GFR—腎小球濾過率。

表3 影響肝移植術后CRD的危險因素預測價值

注：MELD—終末期肝病模型，UA—尿酸。

3 討論

肝移植術后CRD的發生是多因素共同作用的結果，病因和發病機制尚不完全清楚，明確病因、早期預防和治療對改善患者預后有積極作用。本研究結果顯示：高血壓、年齡、Hb、BUN、UA、GFR、MELD評分、術后1周血糖、術后1周他克莫司濃度、術后1周BUN、術后1周GFR為CRD發生的相關因素，其中年齡、UA、MELD評分、術后1周他克莫司濃度、術后1周血糖是CRD發生的獨立危險因素，對CRD的發生有一定的預測作用，各指標界值可為移植者的健康管理提供依據。

隨著年齡增長，GFR不斷下降。Ojo等[7]在一項針對69 321例非腎臟移植患者的研究中發現，術后3 a共有16.5%的患者出現慢性腎功能衰竭，且年齡每增加10歲，慢性腎功能衰竭的相對風險增加1.36倍[7]，這與本研究相符。

血Cr水平并不能完全反映腎臟功能，其受許多腎外因素的影響，如年齡、性別、肌肉質量、膳食蛋白質和肌酸攝入量等[8]，同時其變化也往往滯后于腎功能的變化[9]。由于終末期肝病患者術前往往會出現蛋白質缺乏、肌肉萎縮、水腫和管狀Cr排泄增加等，導致肌酸合成Cr顯著受損(高達50%)[10]，這可能是本研究未發現Cr是CRD危險因素的原因之一。UA也是反映腎功能的指標之一，高尿酸血癥可加劇腎功能惡化。Ryoo等[11]在一項針對18 778例個體的前瞻性研究中發現，UA水平與CRD的發生獨立相關。術后1周GFR反映患者經過手術“打擊”后短期內腎臟狀態。肝移植術中血流低灌注、術后移植肝無功能、感染及藥物性腎損害等均可導致術后GFR降低[12]。Velidedeoglu等[13]研究發現，肝移植術后發生急性腎損傷可預測慢性腎臟病的發生，并把術后1周血Cr值是否大于2 mg·dL-1作為術后是否發生慢性腎臟病的“壓力測試點”。Fisher等[2]證實術后3個月血Cr水平與術后慢性腎功能衰竭密切相關。因此，術后早期腎功能對CRD的發生有一定的預測價值。

本研究顯示Child評分不是CRD發生的危險因素，而MELD評分是CRD的獨立危險因素，這是由于MELD評分把腎功能考慮在內。與Child評分比，MELD評分更能反映患者的綜合狀態，更好地反映預后。王小明等[14]研究也發現MELD評分與肝移植術后慢性腎功能衰竭的發生密切相關。

本研究示術后1周他克莫司濃度是CRD發生的獨立危險因素。鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)的腎臟毒性可使腎臟發生急性功能性和慢性結構性改變[15]。CNI導致腎素-血管緊張素和內皮素系統的激活及交感神經活動的增加[16]。此外，CNI抑制一氧化氮合成和一氧化氮介導的血管舒張，且可通過血管收縮相關的缺氧增加自由基和超氧化物的產生，從而導致腎臟血管收縮，腎小管壞死，間質纖維化，空泡化，細胞外基質沉積，最終使腎功能受損。研究證實CNI造成腎小動脈病變，加劇糖尿病腎病的進展[17]。Nashan等[18]發現肝移植術后接受依維莫司與減量他克莫司二聯免疫抑制劑治療的患者，腎功能優于單純接受他克莫司治療的患者。

本研究結果未顯示糖尿病、高血壓是肝移植術后CRD發生的獨立危險因素，可能與樣本量較少及研究為回顧性研究有關。但研究發現術后1周血糖水平是CRD發生的獨立危險因素。移植術后大量使用激素，導致患者術后血糖升高，糖尿病發病率上升。Schmitz等[19]研究發現肝移植術后CRD組糖尿病發病率由術前的17.5%增加至20.4%。術后糖尿病發病率的上升使糖尿病相關腎病增多，增加CRD的發生。

本研究發現Hb也是肝移植術后CRD發生的相關因素，術前低Hb狀態可導致術后CRD發生風險增加。這可能是由于腎臟是一個高血流灌注器官，對缺血缺氧極為敏感，Hb水平下降致使氧氣運輸減少，腎臟受到缺氧損傷，導致細胞發生凋亡或上皮-間充質轉化，形成惡性循環，導致腎功能持續下降[20]。同時術前低Hb的患者術中往往需要輸血，王萬里等[21]研究表明術中大量輸血可導致術后腎損傷的發生。

積極采取各種預防措施有助于減少肝移植術后CRD的發生。術前應避免Hb過低，術后適當減少糖皮質激素的使用，同時根據術后早期GFR采取預防措施，必要時進行替代治療，使患者平穩度過術后危險期，避免腎功能惡化。維持他克莫司等CNI類藥物濃度處于較低水平?？傊?，對于肝移植術后CRD，重在預防，應盡量避免各種危險因素，這對改善患者預后有積極作用。