血游離脂肪酸在急性心肌梗死中的診斷價值

戶富棟，陳熙，姜正明

(鄭州大學第一附屬醫院 心內科，河南 鄭州 450052)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病(coronary artery disease，CAD)的嚴重類型，死亡率、致殘率高，嚴重威脅著患者的生命健康[1]。AMI發生后常伴隨著明顯的代謝變化，如肌鈣蛋白或心肌酶的升高。血游離脂肪酸(free fatty acids，FFAs)是非酯化的脂肪酸，占血清中總脂肪酸的5%～10%，主要由脂肪組織中的甘油三酯分解而來。FFAs為心臟、肝臟及骨骼肌等重要臟器代謝提供能量，也是細胞膜脂質結構及細胞內信號分子如前列腺素的前體，與胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病、炎癥和動脈粥樣硬化等有關，且在急性冠脈綜合征患者尤其是AMI患者中明顯升高[2-4]。然而，FFAs對AMI的診斷價值目前尚不明確。本研究擬調查AMI、亞急性心肌梗死(sub-acute myocardial infarction，Sub-AMI)、陳舊性心肌梗死(old myocardial infarction，OMI)、非梗死型冠心病及正常對照者血FFAs水平，并探討FFAs在AMI患者臨床診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象采用觀察性研究方法，共入選2017年1月至2018年12月鄭州大學第一附屬醫院心內科住院患者295例，年齡>18歲，其中男219例(74.2%)，女76例(25.8%)，年齡18～89歲，平均(60.8±13.0)歲。根據診斷結果將295例患者分為急性心肌梗死組(AMI，94例)、亞急性心肌梗死組(Sub-AMI，54例)、陳舊性心肌梗死組(OMI，30例)、非梗死型冠心病組(CAD，49例)和正常對照組(68例)。排除急性感染、急性腦卒中、主動脈夾層、肺栓塞、惡性腫瘤和嚴重肝腎功能損害患者。本研究征得醫院醫學倫理委員會同意，所有入選患者均已簽署知情同意書。

1.2 FFAs及其他生化檢測入院次日約凌晨6點抽取患者晨起空腹肘前靜脈血，送醫院生化室采用標準方法檢測FFAs。對其他生化檢測指標如血常規、血脂、脂蛋白、血糖、心肌酶、肌鈣蛋白Ⅰ(TroponinⅠ，TNⅠ)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide、NT-pro BNP)等，均送醫院檢驗科采用標準方法進行檢測。

1.3 特殊儀器檢查及冠脈造影患者入院后常規進行心電圖、心臟超聲心動圖、X線胸片等檢查，由有經驗的介入醫生完成冠脈造影檢查，采用定量冠脈造影分析系統測定血管病變嚴重程度。

1.4 研究定義AMI診斷標準：血清肌鈣蛋白升高超過99%參考值上限，并至少伴有1項臨床指標：(1)心肌缺血癥狀；(2)新發缺血性心電圖改變；(3)心電圖出現病理性Q波改變；(4)影像學證據顯示出現新的心肌活性喪失或新的局部室壁運動障礙；(5)冠脈造影示冠脈血栓病變。心梗發作后<7 d定義為AMI，7～28 d定義為Sub-AMI，>28 d定義為OMI。冠狀動脈造影顯示任意主要心外膜段血管狹窄程度≥50%定義為CAD。正常對照組為無明顯器質性病變，且行冠脈造影檢查結果顯示冠脈血管基本正常者。由2個以上有經驗的心血管專科醫生對患者進行診斷。

2 結果

2.1 一般資料各組冠心病患者平均年齡、高血壓病和糖尿病發病比例均高于正常對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)；冠心病各組間平均年齡、高血壓病和糖尿病發病比例比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。AMI組患者平均血糖、LDL-C水平高于OMI、CAD及正常對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)，Sub-AMI患者平均血糖水平也高于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；AMI組患者平均總膽固醇水平高于OMI、CAD組，差異有統計學意義(均P<0.05)，但與Sub-AMI及正常對照組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；AMI、Sub-AMI及OMI組LVEF水平低于CAD及正常對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)；AMI組LVEF水平與Sub-AMI及OMI組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；各組患者男性和高脂血癥發病比例、吸煙率以及平均收縮壓水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 各組患者一般資料比較

注：LDL-C—低密度脂蛋白膽固醇；LVEF—左室射血分數；AMI—急性心肌梗死；Sub-AMI—亞急性心肌梗死；OMI—陳舊性心肌梗死；CAD—冠心病。

2.2 血清生物標志物及FFAs水平各組患者TNⅠ、CK-MB及NT-pro BNP水平比較，差異有統計學意義(均P<0.05)。AMI和Sub-AMI患者血TNⅠ、CK-MB及NT-pro BNP水平明顯升高；AMI患者血FFAs水平[(0.93±0.42)mmol·L-1]高于其他各組，差異有統計學意義(均P<0.05)，Sub-AMI患者血FFAs水平[(0.66±0.32)mmol·L-1]高于OMI、CAD及正常對照組[(0.48±0.21、0.47±0.21、0.34±0.15)mmol·L-1]，差異有統計學意義(均P<0.05)。OMI及CAD組患者血FFAs水平也高于正常對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 各組患者生物標志物檢測結果比較

注：CK-MB—肌酸激酶同工酶；TNⅠ—肌鈣蛋白Ⅰ；NT-pro BNP—N末端B型利鈉肽原；FFAs—游離脂肪酸；AMI—急性心肌梗死；Sub-AMI—亞急性心肌梗死；OMI—陳舊性心肌梗死；CAD—冠心病。

2.3 FFAs與心肌梗死標志物TNⅠ及CK-MB的相關性在AMI患者中，FFAs與心肌損傷標志物TNⅠ和CK-MB呈正相關關系(r=0.566、0.532，P<0.001)。見圖1、2。

圖1 FFAs與TNⅠ的相關性

圖2 FFAs與CK-MB的相關性

2.4 FFAs診斷AMI的ROC曲線FFAs診斷AMI(不含Sub-AMI)的ROC曲線下面積為0.842(95%CI：0.795～0.888，P<0.001)，最佳截斷值為0.615 mmol·L-1，其靈敏度為79.6%，特異度為77.2%。見圖3。

圖3 FFAs診斷AMI的ROC曲線

3 討論

生物標志物檢測在AMI診斷及預后判斷中具有重要的地位。當前，肌鈣蛋白是診斷AMI敏感性和特異性最好的指標，但其他生物標志物如CK-MB、肌紅蛋白、C反應蛋白等也具有重要的參考價值，在臨床上仍得到廣泛應用。

FFAs由長鏈脂肪酸和清蛋白結合而成，是脂肪代謝的中間產物，其水平在正常人血清中很低，主要由脂肪細胞中的甘油三酯分解而成，也可由乙酰輔酶A轉變成。FFAs是心肌細胞代謝的重要原料，正常心肌以消耗FFAs為主要能源，心肌細胞所需能量的70%來自FFAs的β氧化，另30%由酮體和丙酮酸氧化提供[5]。

AMI發生后，由于疼痛、焦慮、恐懼等原因可導致交感神經興奮，交感腎上腺系統激活，脂肪分解增加，血液循環中FFAs水平升高[6]。Ma等[3]研究結果顯示，ST段抬高型AMI患者血FFAs水平最高(0.77 mmol·L-1)，高于穩定型冠心病患者(0.44 mmol·L-1)，也高于不穩定型心絞痛及非ST段抬高型AMI患者(0.58 mmol·L-1)。Roy等[4]以及Gruzdeva等[7]研究結果提示，血FFAs可在AMI發生后24 h內升高，并有可能成為AMI的生物標志物之一。丁黎明等[8]對冠心病急性心肌損傷患者(肌鈣蛋白T>0.08 ng·L-1)進行血FFAs水平檢測，結果顯示，肌鈣蛋白T陽性患者血FFAs水平明顯升高，約為正常對照組的2倍，FFAs診斷心肌損傷的ROC曲線下面積為0.894，最佳截斷值為0.65 mmol·L-1。本研究結果顯示，FFAs與心肌損傷標志物TNⅠ和CK-MB水平均呈顯著正相關，FFAs診斷AMI的ROC曲線下面積為0.842，最佳截斷值為0.615 mmol·L-1。該結果與前述研究基本一致，進一步驗證FFAs是診斷AMI敏感性和特異性均較好的指標。

值得注意的是，根據Schrieks等[9]研究結果，高水平FFAs患者有更高的心血管事件發生率，更高的全因死亡和心源性死亡發生率。其機制可能是：FFAs水平升高使心肌耗氧量增加，心肌收縮力降低，缺血性心肌損傷加重，進而使心律失常以及猝死等心血管事件的發生率明顯升高[3-4,10-11]。

He等[12]研究發現，CAD患者血FFAs水平高于非CAD對照組，且與冠脈病變的嚴重程度有關。本研究結果也顯示，非AMI型CAD患者中血FFAs水平也高于正常對照組。這提示血FFAs不僅在AMI出現后發生變化，還與CAD的發生發展有關。FFAs與CAD相關的主要機制可能有以下幾個方面：血FFAs水平升高可減少胰島素刺激的葡萄糖攝取，抑制葡萄糖的酵解和氧化，抑制胰島素分泌，使機體產生胰島素抵抗，進而引起糖耐量異常甚至糖尿病，胰島素分泌異常又會導致FFAs釋放和攝取平衡紊亂，使FFAs水平升高[13-14]；FFAs升高可增加α1腎上腺素受體的敏感性，使交感神經興奮性增強，血管緊張素分泌增加，還可增加平滑肌細胞鈣離子通道數量，增加鈣敏感性，進而使血管緊張度和外周阻力增大，血壓升高[14]；病理性升高的FFAs有組織和細胞毒性，可導致細胞膜損傷和離子通道功能障礙[5]，在內皮細胞內蓄積的FFAs可誘發線粒體功能紊亂，產生大量活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，使ROS水平升高，進而引起氧化應激反應，使內皮細胞通透性升高，產生功能障礙和細胞凋亡，進而內皮舒張因子一氧化氮生成減少，參與動脈粥樣硬化的發生[9,14]；高FFAs水平還可使冠心病的重要危險因素如血低密度脂蛋白膽固醇水平升高[14]。總之，FFAs是脂肪代謝異常的特征性表現，與胰島素抵抗、高血壓、內皮功能障礙以及血脂異常等息息相關，在動脈粥樣硬化的發生、發展中起到重要作用。

綜上所述，血FFAs水平與冠心病尤其是AMI顯著相關，是診斷AMI敏感性和特異性均較好的指標，有望成為AMI發生后應常規檢測的生物標志物之一。然而，本研究存在以下不足之處：(1)該研究未檢測患者入院即刻的FFAs水平，難以體現FFAs對AMI的早期診斷價值；(2)該研究中FFAs水平對AMI患者預后的影響未進行分析；(3)該研究的樣本量偏小，仍需大規模多中心的臨床研究進一步驗證。