血小板/脾最大徑比值在預測肝細胞癌術后長期復發中的作用

莫志遠，潘潔，吳天春，樂琪，馮留順

(鄭州大學第一附屬醫院 肝膽胰外科，河南 鄭州 450000)

原發性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，而50%新發肝癌患者發生在我國，這主要與我國肝炎患者基數大有關[1]。我國的肝癌發生多是肝炎、肝硬化、肝癌三部曲。PHC包括2種主要病理組織學類型，分別為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA)。HCC占我國肝癌總數的83.9%～92.3%[2]。目前，治療HCC首選的方法為手術切除，但術后5年復發率高達70%[3]。術后復發嚴重影響患者生存質量。因此，術后復發影響因素一直是研究的熱點和難點。短期復發(≤24個月)的影響因素已較為明確，主要與腫瘤生物學特征及治療因素有關，如腫瘤大小、腫瘤數量、血管侵犯、手術切緣寬度等[4]。長期復發(>24個月)的影響因素至今尚無定論，且鮮有相關報道。相關研究表明，血小板/脾最大徑比值(platelet/spleen diameter ratio，PSR)與HCC術后長期復發存在密切聯系[5]。因此，本研究旨在探討PSR預測肝癌長期復發的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州大學第一附屬醫院2012年1月1日至2016年12月31日入院的119例原發性肝癌且行肝癌根治術的患者。入選標準：(1)手術切除并且病理診斷為肝細胞癌；(2)術后隨訪至少24個月。排除標準：(1)術后病理診斷為膽管細胞癌及其他病理結果；(2)既往腫瘤治療病史；(3)合并有其他臟器轉移，如肺轉移等；(4)術后24個月內復發。

1.2 研究方法收集患者年齡、性別、是否感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、腫瘤最大直徑、腫瘤數量、門脈有無癌栓、腫瘤位置、脾最大徑、PSR、血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、血清谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)等資料。

1.3 術后隨訪術后1個月及隨后每3個月通過門診或電話進行隨訪，采用上腹部增強CT、MR、超聲及血生化檢查。隨訪截至2018年12月31日。累計無復發生存時間指從手術當天至臨床、影像學檢查發現肝內復發的時間。

2 結果

2.1 隨訪結果本研究共隨訪了191例患者，其中3例失訪并隨訪時間少于24個月，69例于24個月內復發，屬于短期復發，故將其兩者排除在外。所以，本研究119例患者符合入選標準，其中長期復發患者44例(37.0%)，未復發患者75例(63.0%)。見表1。

表1 患者臨床相關資料

注：ALT—谷丙轉氨酶；PSR—血小板/脾最大徑比值；AFP—甲胎蛋白；HBV—乙型肝炎病毒；HCV—丙型肝炎病毒。

2.2 HCC術后長期復發因素分析單因素分析結果顯示：HCC患者手術切除后長期復發與脾最大徑、血清AFP水平、PSR有關(P<0.05)；與年齡、性別、血清ALT水平、腫瘤最大直徑、腫瘤數量、門脈有無癌栓、腫瘤位置及是否合并HBV或HCV無關(P>0.05)。多因素分析結果顯示：AFP≥400 μg·L-1、PSR≤909是原發性肝癌患者手術切除后長期復發的獨立危險因素。見表2。

表2 HCC術后長期復發因素分析

注：ALT—谷丙轉氨酶；PSR—血小板/脾最大徑比值；AFP—甲胎蛋白；HBV—乙型肝炎病毒；HCV—丙型肝炎病毒。

2.3 HCC術后長期復發危險因素的Cox比例風險回歸分析模型根據多因素Cox比例風險回歸模型分析結果，擬合出HCC患者術后短期復發風險函數模型表達式為h(t)=h0exp(3.739X1+4.140X2)。該函數指數部分取值越大，風險函數h(t)越大，患者短期復發風險越高。預后指數(prognostic index，PI)= 3.739X1+4.140X2，X1、X2分別表示PSR≤909、AFP≥400 μg·L-1。對該預測模型進行似然比檢驗，差異有統計學意義(χ2=26.630，P=0.014)。

2.4 PSR生存分析以909為界值將患者分為PSR≤909和PSR>909兩組。兩組中位生存期分別為26和32個月；經Log-rank檢驗，兩條曲線的差異有統計學意義(χ2=30.747，P<0.001)，PSR>909組的生存率高于PSR≤909組。見圖1。

圖1 不同PSR值HCC患者術后無復發生存時間

3 討論

Giannini等[6]認為可通過PSR評估肝硬化患者有無食管靜脈曲張，并且表明PSR≤909是預測食管靜脈曲張的有效證據。既往研究表明，食管靜脈曲張與門靜脈高壓、肝病嚴重程度、脾臟長度及血小板計數密切相關。Marasco等[5]認為PSR≤909是HCC術后長期復發的重要危險因素。所以，本研究旨在討論PSR對HCC術后長期復發的應用效果。

本研究結果顯示，PSR為HCC術后長期復發的獨立危險因素。在我國肝癌的發生多與肝炎、肝硬化有關[7]。有研究表明，HCC的長期復發與肝病(如肝硬化等)的嚴重程度有關[5]。有85%～90%的患者伴有不同程度的門靜脈高壓[8]。門靜脈高壓的存在及其程度在預測HCC術后長期復發方面起重要作用[9]。血小板數量下降與脾臟長度的增加與肝病嚴重程度及門靜脈高壓有直接關系。晚期肝癌出現血小板的數量與質量異常是非常常見的，其原因與血小板生成素合成減少、脾亢、血小板抗體激活、低蛋白狀態致血小板易聚集及肝炎病毒抑制骨髓巨核細胞生長有關[10-13]。脾臟最大徑≥12 cm是肝癌術后長期復發的重要預測因素。相關研究也表明，脾臟最大徑≥12 cm是肝癌術后長期復發的危險因素[5]。一般認為生理脾最大徑為10～12 cm，脾臟最大徑>正常值即為脾大。本研究與Marasco等[5]研究結果一致。Marasco等[5]文中多因素分析認為PSR≤909與肝癌長期復發無明顯差異，可能與研究方法及其研究對象的人種不同有關。本研究結果顯示，PSR≤909組與PSR>909組HCC患者術后晚期無復發生存期有明顯差異，且PSR≤909組的無復發生存期高于PSR>909組。因此，術前PSR≤909提示HCC術后復發風險高，對于高危患者，應積極處理和隨訪觀察，降低復發風險。

AFP≥400 μg·L-1與HCC術后長期復發密切相關。AFP現已廣泛用于HCC及其復發的診斷。AFP可促進腫瘤細胞增生，AFP陽性的肝癌往往具有更高的細胞增殖活性，下調AFP表達可抑制腫瘤細胞增生[14]。本研究中，AFP≥400 μg·L-1患者HCC術后長期復發風險升高，與既往研究結果一致[15]。

本研究有一定的局限性。首先，肝癌復發因素相對較多，由于技術及其他一些原因，未完全將可能的復發因素進行研究探討。另外，由于本研究是對臨床數據的單研究點回顧性分析，在選擇樣本上存在一定程度的選擇偏倚，故需要進一步進行多中心、大樣本的長期臨床研究加以證實。

總之，PSR≤909可作為肝癌長期復發的獨立危險因素，而且獲取該數據方便、經濟，該指標對HCC術后長期復發有一定指導意義。