麝香保心丸治療急性心肌梗死臨床療效及安全性的Meta分析

楊 穎3曹雅雯張 妍王賢良毛靜遠

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指各種原因造成冠狀動脈血供急劇減少或完全中斷，使相應心肌嚴重而持久的急性缺血導致心肌細胞壞死[1]。AMI是人類死亡的主要病因之一，隨著生活方式的改變及人口老齡化程度加劇，其發病率和死亡率呈逐年增長趨勢，給個人、家庭和社會帶來沉重負擔[2-3]。控制AMI的發病率，提高AMI的救治水平，是心血管領域的重要課題之一。AMI可歸屬于中醫學“胸痹”“心痛”“厥心痛”“真心痛”等范疇[1]，中醫藥在其防治中發揮著重要作用[4]。麝香保心丸是臨床治療AMI常用中藥制劑，1993年被國家中醫藥管理局列為急診必備藥品之一[5]，2014年中國中西醫結合學會心血管病專業委員會發布的《急性心肌梗死中西醫結合診療專家共識》推薦麝香保心丸可用于AMI病人的治療[6]。目前，麝香保心丸在臨床應用廣泛，近年來有較多臨床研究發表，而新近關于麝香保心丸治療AMI的Meta分析為2012年發表[7]，后期較多相關研究未被涉及。因此，本研究依據現有臨床研究，系統評價麝香保心丸治療AMI的療效和安全性，為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 根據PICOS原則[8]，制定合格標準。納入標準：①研究對象，經臨床明確診斷為AMI病人；②干預措施，試驗組為麝香保心丸聯合西醫常規治療，對照組為西醫常規治療；③結局指標為心血管事件發生率、死亡率、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、左室射血分數(LVEF)、不良事件；④研究類型為隨機對照試驗(RCT)，隨機方案不限；⑤語言不限。排除標準：①非臨床研究、個案報道、綜述等；②數據有誤、數據不完整、無法獲得數據或無可用數據的文獻；③重復發表的文獻(包括翻譯過的文獻)，僅取其中數據最全的一篇，其余皆剔除。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed及Cochrane Library等數據庫。中文檢索詞：心肌梗死、心肌梗塞、心梗、麝香保心；英文檢索詞：Myocardial Infarction,Cardiovascular Stroke,Heart Attack,Myocardial Infarct,Shexiang Baoxin。采用主題詞和自由詞相結合的檢索策略，檢索時間確定為各數據庫建庫至2019年5月31日。同時，從已查閱文章所附參考文獻中手工檢索可能漏掉的文獻；如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯系獲取，以盡量增加納入文獻資料。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者獨立按提前制定的納入與排除標準進行文獻的篩選，然后提取資料，并交叉核對，如有分歧則通過討論解決，意見不一致時與第3位研究者討論決定并裁定。資料提取的主要內容包括一般信息、研究設計、研究對象、干預措施、結局指標、不良事件及與方法學質量評價相關的信息。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 采用 Cochrane 評價手冊 Handbook 5.1.0 中的“偏倚風險評估”工具[9]進行評價，項目包括：隨機分配方法；分配方案隱藏；對研究對象、治療方案實施者采用盲法；對研究結果測量者采用盲法；結果數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。最終對文獻偏倚風險做出“低”“高”“不確定”的判定。由兩位作者分別獨立進行，然后交叉核對，若遇分歧則通過討論解決，意見不一致時與第3位研究者討論決定。

1.5 證據質量評級 應用 GRADE 系統推薦分級方法評價證據質量，將證據質量分為高質量、中等質量、低質量、極低質量4級。

1.6 統計學處理 Meta分析采用 RevMan 5.3 版本軟件進行。二分類數據采用相對危險度(relative risk，RR)和其 95%CI作為統計量；連續型數據采用均方差(mean difference，MD)或標準化均方差(standard mean difference，SMD)和其 95%CI作為統計量。首先使用χ2檢驗和I2檢驗對各研究間的異質性進行評估，若P>0.1 且I2≤50%，說明各研究間同質性較好，采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型進行合并。對研究數≥10個的Meta分析繪制漏斗圖以檢驗發表偏倚情況。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索出相關文獻446篇，排除重復文獻202篇，閱讀題目、摘要排除相關文獻192篇，閱讀全文，根據納入、排除標準進一步排除文獻25篇，最終納入文獻27篇[10-36]。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 27篇文獻的研究均在我國實施，共計納入2 910例急性心肌梗死病人，其中試驗組1 446例；對照組1 464例；最小樣本量30例，最大樣本量360例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續表)

納入研究樣本量(例)TC 干預措施 TC療程結局指標賈秀麗[22]201661 61麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療2個月①田鳳芹[23]201632 32麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療14 d①②③劉永春[24]201740 40麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療3個月⑤郝一鳴等[25]201740 40麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療3個月①②⑥霍曉芳[26]201940 40麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療1個月⑥程靜[27]201749 49麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療-①邵建兵等[28]201744 44麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療4周③⑤王磊[29]2014180 180麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療1年⑥謝軍[30]201538 38麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療3個月④鄭愛芹等[31]201268 68麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療9個月①②⑤李艾蓮等[32]201340 40麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療1個月①③⑤⑥楊國民等[33]199766 80麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療12個月①②⑤郭芳新[34]200415 15麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療12個月⑤韓國杰等[35]200446 52麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療4周①②于長金等[36]2008100 96麝香保心丸+西醫常規治療西醫常規治療1個月①②⑤

注：T為試驗組；C為對照組；西醫常規治療包括溶栓、抗凝、降壓、調脂、糾正電解質紊亂等；結局指標中，①代表心血管事件發生率；②代表死亡率；③代表CK-MB；④代表hs-CRP；⑤代表LVEF；⑥代表不良事件發生率。

2.3 文獻質量評價 納入27項研究中，8項研究[11-13，15，20，23，27，30]報道隨機產生的具體方法為“隨機數字表法”，2項研究[10，32]按照“治療方法不同”進行分組，1項研究[33]按照“住院時間”進行分組，其余16項研究僅提及“隨機”，未說明具體方法。27項研究均未說明是否進行隱蔽分組。1項研究[18]使用安慰劑。7項研究[13，17-18，25-26，29，32]報道了不良事件，所有研究均描述了基線可比性。偏倚風險詳見圖2、圖3。

圖2納入研究方法學質量評價示意圖

圖3納入研究方法學質量評價占比圖

2.4 療效評價Meta分析結果

2.4.1 心血管事件發生率 納入文獻中有17項研究[10-12，14-16，19-20，22-23，25，27，31-33，35-36]報道了心血管事件發生率，經過異質性檢驗，I2=17%<50%，Q檢驗P=0.25>0.1，提示所選文獻之間異質性低，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：RR=0.42，95%CI(0.36，0.48)，統計學顯著性檢驗Z=11.84，P<0.000 01，提示麝香保心丸聯合西醫常規治療較西醫常規治療能明顯降低病人心血管事件發生率，且差異有統計學意義，詳見圖4。所納入各研究效應點呈不對稱倒漏斗型分布，存在一定的發表偏倚，詳見圖5。

圖4 兩組心血管事件發生率比較的Meta分析森林圖

圖5心血管事件發生率漏斗圖

2.4.2 死亡率 13項研究[11-12，15-16，19-21，23，25，31，33，35-36]報道了死亡率，經過異質性檢驗，I2=0%，P=0.95，提示各研究間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：RR=0.43，95%CI(0.30，0.61)，統計學顯著性檢驗Z=4.69，P<0.000 01，提示麝香保心丸聯合西醫常規治療較西醫常規治療能明顯降低病人死亡率，且具有統計學意義，詳見圖6。所納入各研究效應點呈不對稱倒漏斗型分布，存在一定的發表偏倚，詳見圖7。

圖6 麝香保心丸治療AMI病人死亡率比較的Meta分析森林圖

圖7 死亡率漏斗圖

2.4.3 CK-MB 3項研究[23，28，32]報道了CK-MB，經過異質性檢驗，I2=98%>50%，P<0.1，提示各研究間存在較高異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：MD=-38.72，95%CI(-63.13，-14.31)，統計學顯著性檢驗Z=3.11，P=0.002，提示麝香保心丸聯合西醫常規治療較西醫常規治療能明顯降低AMI病人CK-MB水平，差異有統計學意義。詳見圖8。

圖8 兩組CK-MB比較的Meta分析森林圖

2.4.4 hs-CRP 3項研究[13，18，30]報道了hs-CRP，經過異質性檢驗，I2=27%，P=0.26，提示各研究間異質性低，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：MD=-2.18，95%CI(-2.73，-1.63)，統計學顯著性檢驗Z=7.78，P<0.000 01，提示麝香保心丸聯合西醫常規治療較西醫常規治療能明顯降低AMI病人hs-CRP水平，差異有統計學意義。詳見圖9。

圖9 兩組hs-CRP比較的Meta分析森林圖

2.4.5 LVEF 13項研究[13-16，18，21，24，28，31-34，36]報道了LVEF，經過異質性檢驗，I2=93%>50%，P<0.1，提示各研究間存在較高異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：MD=7.04，95%CI(3.99，10.10)，統計學顯著性檢驗Z=4.52，P<0.000 01，提示麝香保心丸聯合西醫常規治療較西醫常規治療能明顯改善病人LVEF，且具有統計學意義，詳見圖10。所納入各研究效應點呈不對稱倒漏斗型分布，存在一定的發表偏倚，詳見圖11。

圖10兩組LVEF比較Meta分析森林圖

圖11LVEF漏斗圖

2.5 安全性評價Meta分析結果 7項研究[13，17-18，25-26，29，32]報道了安全性，包括830例病人，其中試驗組病人413例，不良事件發生率為6.54%，包括胃部不適12例，唇舌麻木8例，頭暈頭痛5例，胸悶心悸2例；對照組病人417例，不良事件發生率為7.67%，包括胃部不適8例，肢體麻木4例，頭暈頭痛14例，胸悶心悸6例。

對不良事件發生率進行分析，經過異質性檢驗，I2=35%<50%，P=0.17>0.1，提示各研究間異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：RR=0.87，95%CI(0.54，1.39)，統計學顯著性檢驗Z=0.59，P=0.56，提示麝香保心丸聯合西醫常規治療的不良事件發生率與單純西醫常規治療相當。詳見圖12。

圖12兩組不良事件發生率比較的Meta分析森林圖

2.6 GRADE評價結果 根據GRADE標準，hs-CRP為中等質量證據，心血管事件發生率、死亡率、CK-MB為低質量證據，LVEF為極低質量證據。詳見表2。

表2 麝香保心丸聯合西醫常規治療AMI證據概要

注：a包含未正確隨機分組的研究；b隨機及分配隱藏方案不明確；c為I2>50%；d為懷疑存在發表偏倚；e為所納入各研究效應點呈不對稱倒漏斗型分布。

3 討 論

麝香保心丸是由宋代著名方書《太平惠民和劑局方》中的蘇合香丸化裁改進而來，由人工麝香、蘇合香、人工牛黃、人參、肉桂、蟾酥、冰片7味藥物組成，主治“氣滯血瘀所致的胸痹，癥見心前區疼痛、固定不移；心肌缺血所致的心絞痛、心肌梗死見上述證候者”[37]，基礎研究表明麝香保心丸可改善心肌缺血[38]，限制心肌梗死的范圍[39]，促進血管新生[40]，改善心肌梗死和缺血所致的心功能減退并抑制心室重構[41]；臨床研究表明麝香保心丸可改善心肌缺血狀態，減小梗死范圍[42]，抑制左室重構[43]，近些年來在臨床應用廣泛。

本研究Meta分析結果顯示：麝香保心丸聯合西醫常規治療較單純西醫常規治療確有更好的臨床療效，且安全性較好。但隨機方法及分配隱藏方案不明確的共性問題降低了文獻質量，成為GRADE評價過程中主要的降級因素。其中hs-CRP為中等質量證據，心血管事件發生率、死亡率與CK-MB 3個結局指標為低質量證據，LVEF為極低質量證據。

在后續的臨床研究中，應嚴格按照科學規范，進行試驗注冊與標準報道，以提高中醫藥循證醫學的證據質量。另一方面，麝香保心丸主治氣滯血瘀所致的胸痹[5]，而本研究所納入的27篇文獻中，均按照西醫診斷標準進行病人篩選，未提及中醫辨證依據，導致研究所納入的人群存在一定偏倚，可能會對藥物的療效評價產生一定影響。因此，后期可進一步開展嚴格設計的具有中醫藥特色的大樣本隨機對照研究，為中藥制劑的臨床應用提供依據。