腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應(yīng)癥狀群的臨床研究

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的以一側(cè)或兩側(cè)疼痛為主的頭痛，常伴有惡心、嘔吐，是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)病、多發(fā)病[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，重度偏頭痛居最常見(jiàn)的使人喪失工作能力內(nèi)科疾病的前20位。偏頭痛已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康的主要疾病之一，不但影響個(gè)人社會(huì)功能，給家庭造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且給社會(huì)造成巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[2-4]。中成藥是我國(guó)歷代醫(yī)藥學(xué)家經(jīng)過(guò)千百年不斷實(shí)踐創(chuàng)造，總結(jié)出的具有一定療效的方劑精華，臨床實(shí)踐證明中成藥更擅長(zhǎng)于在偏頭痛緩解期發(fā)揮作用，在急性期作用不如非特異性止痛藥物[5]。中成藥使用方便有效的同時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)也是大家關(guān)注的問(wèn)題。2010年6月，國(guó)家中醫(yī)藥管理局[6]下發(fā)了《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，是為臨床安全合理使用中成藥而制定的。因此，中成藥安全問(wèn)題顯得非常重要，找到一種能合理使用中成藥的方法是當(dāng)代中醫(yī)醫(yī)師的一種責(zé)任。

中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群提出的目的是指導(dǎo)中成藥的合理使用。中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群是以中醫(yī)病機(jī)為內(nèi)涵，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及中醫(yī)癥狀為表現(xiàn)，指導(dǎo)中成藥的合理使用的一種概念，是指在某種疾病的某個(gè)階段出現(xiàn)的2個(gè)或2個(gè)以上的一組癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)診斷、輔助檢查組合，這些癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)診斷、臨床表現(xiàn)同時(shí)發(fā)生，以指導(dǎo)中成藥臨床的合理運(yùn)用。本研究選取腦安滴丸治療偏頭痛病人的中醫(yī)適應(yīng)癥狀群的臨床研究部分，探討腦安滴丸治療偏頭痛的中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群，分析中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群的臨床應(yīng)用可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部研究病例來(lái)源于2015年7月—2017年5月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及通過(guò)招募的偏頭痛病人，所有病人均簽署知情同意書(shū)。共納入43例病人，研究過(guò)程中脫落3例，最終進(jìn)入符合方案數(shù)據(jù)集(per-protocol set，PPS)40例，其中男10例，女30例，年齡(28.95±5.95)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2013年發(fā)布的《國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)》第3版中的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)(有先兆的偏頭痛和無(wú)先兆的偏頭痛)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)偏頭痛(有典型先兆的偏頭痛或無(wú)先兆的偏頭痛)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次偏頭痛發(fā)作的年齡≤50歲；③年齡18～65歲；④行頭顱CT檢查除外顱內(nèi)器質(zhì)性疾病所致的頭痛。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①每月因頭痛發(fā)作服用止痛藥>10次者；②服用過(guò)腦安滴丸或腦安膠囊且無(wú)效者；③入組前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗精神病藥或抗抑郁藥者；④乙醇或其他藥物濫用者；⑤合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑥精神疾病病人；⑦雖有頭痛，但作為其他病的癥狀表現(xiàn)，如高血壓、腦外傷綜合征及顱內(nèi)器質(zhì)性病變等；⑧對(duì)本藥物過(guò)敏者；⑨妊娠或哺乳期婦女；⑩其他特殊類(lèi)型的偏頭痛。

1.5 病例剔除/脫落標(biāo)準(zhǔn) ①納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者予以剔除；②未按試驗(yàn)方案規(guī)定用藥的病例，納入但未服用藥物者予以剔除；③失訪的病人視為脫落。

1.6 方法 采用前瞻性觀察性臨床研究，回顧病人近4周的頭痛發(fā)作情況作為基線，觀察治療4周后的臨床療效。

1.6.1 治療方法 口服腦安滴丸(由川芎、當(dāng)歸、紅花、人參和冰片等組成，規(guī)格：每粒50 mg，由遼源譽(yù)隆亞?wèn)|藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))，每次20粒，每日2次，早晚溫水送服，連續(xù)服用4周；入組當(dāng)天發(fā)放1次，發(fā)放藥物為4周服用量，治療結(jié)束后4周、8周各隨訪1次。

1.6.2 合并用藥 ①服藥期間如果頭痛不能耐受，可以使用有效的止痛藥(止痛藥應(yīng)無(wú)預(yù)防頭痛發(fā)作的作用)，并詳細(xì)記錄服用止痛藥的種類(lèi)、服用時(shí)間、用量、何時(shí)起效、本次頭痛的程度和持續(xù)時(shí)間。研究期間不得隨意更改使用的止痛藥。②合并其他疾病如感染、高血壓、糖尿病等所必須服用的藥物可以繼續(xù)服用，但必須記錄藥物名稱(chēng)、用量、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)四診信息 對(duì)中醫(yī)四診信息進(jìn)行觀察，并對(duì)“其他癥狀”部分的四診信息進(jìn)行量化觀察。頭痛中醫(yī)四診信息根據(jù)王永炎院士研制的《頭風(fēng)病證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷學(xué)[8]改制，以治療組的變化前后變化情況評(píng)價(jià)適應(yīng)癥狀群。

1.7.2 頭痛發(fā)作次數(shù)、天數(shù)及發(fā)作次數(shù)減半率 觀察治療前后病人頭痛發(fā)作次數(shù)、天數(shù)及發(fā)作次數(shù)減半率的變化情況。

1.7.3 安全性指標(biāo) 觀察治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能異常變化及嚴(yán)重程度、不良事件。

1.8 質(zhì)量控制與保證 培訓(xùn)病人記錄頭痛日記，保證病人頭痛發(fā)作能及時(shí)、規(guī)范記錄。臨床研究開(kāi)始前進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1.9.1 頻次統(tǒng)計(jì) 將所有病例采用Excel表格將資料進(jìn)行編號(hào)，然后根據(jù)性別、年齡、癥狀、舌象、脈象等項(xiàng)目進(jìn)行資料輸入，作為基本數(shù)據(jù)庫(kù)，然后應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，根據(jù)不同需要，抽取其中的相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。

1.9.2 癥狀統(tǒng)計(jì) 首先將病例資料中收集的癥狀整理歸類(lèi)。①頻數(shù)統(tǒng)計(jì)：主要是統(tǒng)計(jì)每個(gè)癥狀出現(xiàn)的平均次數(shù)(平均癥次)，其中每個(gè)癥狀出現(xiàn)的平均次數(shù)(設(shè)為X)由所有的癥狀總數(shù)目除以總的癥狀個(gè)數(shù)得出。②結(jié)果篩選：將癥狀出現(xiàn)頻次作降序排列，頻次超過(guò)X以上的癥狀作為臨床指證，取出現(xiàn)較多癥狀作為主要癥狀。若X有小數(shù)，則向上進(jìn)為整數(shù)。③統(tǒng)計(jì)初診時(shí)各種舌象、脈象出現(xiàn)的次數(shù)，取出現(xiàn)較多的舌象、脈象作為本方證舌脈表現(xiàn)的指證。

計(jì)量資料治療前后的變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)Logistic回歸分析方法分析腦安滴丸治療偏頭痛的中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 受試者一般資料(見(jiàn)表1、表2)

表1 40例受試者基本資料

2.2 治療前主要癥狀分析

2.2.1 舌象情況 21個(gè)舌象中，舌象總次數(shù)為134癥次，每一個(gè)癥狀出現(xiàn)的平均次數(shù)(平均癥次)為6.38次，將出現(xiàn)頻次≥4次以上的舌象按頻次進(jìn)行降序排列，提示偏頭痛病人以淡紅舌、暗舌及紫舌為主，伴有水滑苔、膩苔為主。詳見(jiàn)表2。

表2 腦安滴丸治療偏頭痛舌象頻次統(tǒng)計(jì)

2.2.2 全身癥狀 在所選的全身困重、神疲乏力、不耐疲勞、少氣懶言、困倦嗜睡、心煩易怒、心神不寧、情緒低落、面色晦暗、面色萎黃、唇色淡白、唇色暗紅、消瘦、肥胖、惡寒、四肢厥冷、頸項(xiàng)強(qiáng)等265個(gè)全身癥狀中，癥狀總次數(shù)為1 082癥次，每一個(gè)癥狀出現(xiàn)的平均次數(shù)(平均癥次)為4.08次，將出現(xiàn)頻次≥5次以上的癥狀按頻次進(jìn)行降序排列：安靜緩解、神疲乏力、睡眠不好加重、光線暗緩解、不耐疲勞、勞累加重、遇寒加重、脹痛、思慮加重、精神緊張加重、全身困重、少氣懶言、困倦嗜睡、下午發(fā)作等。詳見(jiàn)表3。

表3 腦安滴丸治療偏頭痛癥狀頻次統(tǒng)計(jì)

2.2.3 脈象情況 18個(gè)脈象中，脈象總次數(shù)為70癥次，每一個(gè)癥狀出現(xiàn)的平均次數(shù)(平均癥次)為3.94次，將出現(xiàn)頻次≥4次以上的脈象按頻次進(jìn)行降序排列，提示偏頭痛病人以弦脈、緩脈為主。詳見(jiàn)表4。

表4 腦安滴丸治療偏頭痛脈象頻次統(tǒng)計(jì)

2.3 治療前后中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群 基于χ2檢驗(yàn)結(jié)果，選擇有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的四診信息進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示治療4周時(shí)起止無(wú)常、時(shí)輕時(shí)重、光線暗時(shí)緩解、巔頂頭痛、乳房脹痛、多夢(mèng)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此可以得出治療4周偏頭痛治療有效的兼癥的預(yù)測(cè)方程為Y=-0.923+2.614×起止無(wú)常+3.498×?xí)r輕時(shí)重-2.056×光線暗時(shí)緩解。隨訪8周時(shí)，乳房脹痛、多夢(mèng)、巔頂頭痛與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此可以得出隨訪8周偏頭痛治療有效的全身兼癥的預(yù)測(cè)方程為Y=3.869-2.741×乳房脹痛-2.765×多夢(mèng)；隨訪8周偏頭痛治療有效的頭痛情況兼癥的預(yù)測(cè)方程為Y=2.741-3.029×巔頂頭痛。詳見(jiàn)表5～表7。

表5 治療4周頭痛情況與頭痛有效率的Logistic回歸分析結(jié)果

表6 隨訪8周時(shí)全身情況與頭痛有效率的Logistic回歸分析結(jié)果

表7 隨訪8周頭痛情況與頭痛有效率的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 頭痛減半率評(píng)價(jià) 隨訪4周、8周頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛發(fā)作天數(shù)減半率較治療4周時(shí)明顯增加(P<0.05)。詳見(jiàn)表8。

表8 治療后頭痛發(fā)作天數(shù)及發(fā)作次數(shù)減半率 單位：例(%)

與治療4周比較，①P<0.05。

2.5 安全性分析 治療后，病人血常規(guī)及肝腎功能檢查均未見(jiàn)明顯異常。研究期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

偏頭痛治療4周時(shí)，偏頭痛的各個(gè)癥狀中偏頭痛兼起止無(wú)常、時(shí)輕時(shí)重、光線暗時(shí)緩解，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腦安滴丸治療偏頭痛起止無(wú)常、時(shí)輕時(shí)重，無(wú)頭痛光線暗時(shí)可緩解時(shí)有效率高。偏頭痛隨訪8周時(shí)，偏頭痛的各個(gè)癥狀中巔頂頭痛、乳房脹痛、多夢(mèng)時(shí)，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腦安滴丸治療偏頭痛兼巔頂頭痛、乳房脹痛、多夢(mèng)時(shí)有效率低。

頭痛起止無(wú)常、時(shí)輕時(shí)重多為中醫(yī)風(fēng)證為主，腦安滴丸中要藥川芎，《本經(jīng)》言：“主中風(fēng)入腦頭痛、寒痹，筋脈緩急。”有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，能“上行頭目”，為治頭痛之要藥，故李東垣言“頭痛須用川芎”。現(xiàn)代藥理研究表明，川芎能保護(hù)神經(jīng)，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜之功，歷來(lái)文獻(xiàn)中多由川芎祛風(fēng)成方，如川芎茶調(diào)散、川芎散、羌活勝濕湯、加味四物湯、通竅活血湯等。故腦安滴丸治療風(fēng)證的癥狀療效顯著。巔頂頭痛多屬厥陰頭痛，厥陰頭痛為中醫(yī)病癥名，出自《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》，為三陰頭痛之一。《蘭室秘藏·頭痛門(mén)》：“厥陰頭項(xiàng)痛，或吐痰沫，厥冷，其脈浮緩，吳茱萸湯主之。”陸定圃《冷廬醫(yī)話·頭痛》：“厥陰脈會(huì)于巔頂，巔頂部頭痛，亦為厥陰頭痛之證候特色”。以巔頂、顏面疼痛多見(jiàn)，或全頭痛，或頭痛部位不定。《靈樞·經(jīng)脈》曰：“肝足厥明之脈，起于大指叢毛之際……上貫膈，布脅助，循喉嚨之后，上入頏顙，連目系，上出額，與督脈會(huì)于巔；其支者，從目系下頰里，環(huán)唇內(nèi)”。可見(jiàn)治療厥陰頭痛常用方劑為吳茱萸湯，腦安滴丸與吳茱萸湯藥物功效差距較大，故偏頭痛伴隨巔頂頭痛時(shí)腦安滴丸療效不佳。乳房脹痛、多夢(mèng)多為肝氣不舒、肝腎陰虛所致，腦安滴丸主要藥物為人參、川芎、桃仁、紅花等，以補(bǔ)氣養(yǎng)血為主，對(duì)于疏肝解郁、補(bǔ)益肝腎作用較小，故上述癥狀未見(jiàn)改善。

中藥作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥，具有來(lái)源復(fù)雜、品種繁多、資源豐富、療效獨(dú)特、毒副作用較小等特點(diǎn)。中成藥在繼承了傳統(tǒng)中藥的優(yōu)點(diǎn)同時(shí)，還具有便于攜帶、方便服用等特點(diǎn)。但是中成藥制劑的不合理使用及不良反應(yīng)越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界及社會(huì)的關(guān)注，其原因主要為臨床應(yīng)用不當(dāng)，其中以配伍不當(dāng)、辨證不適宜、臨床醫(yī)療人員中醫(yī)藥理論薄弱等為主要原因[9]。王蓓等[10]對(duì)綜合醫(yī)院西醫(yī)醫(yī)師使用中成藥情況調(diào)查分析結(jié)果顯示，中成藥濫用問(wèn)題比較常見(jiàn)，處方質(zhì)量總體不高，多數(shù)西醫(yī)醫(yī)師未接受過(guò)專(zhuān)門(mén)的中醫(yī)藥繼續(xù)教育，對(duì)中醫(yī)辨證論治僅初步了解或毫不了解。中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群具有病因病機(jī)一致、多個(gè)癥狀同時(shí)存在、適應(yīng)癥狀群的多樣性、臨床禁忌證明確、能以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度解答中成藥的合理使用等特點(diǎn)。因此，中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群是以中醫(yī)病機(jī)為內(nèi)涵，中醫(yī)癥狀及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)癥狀為表現(xiàn)的一種概念，它的提出可以有效地幫助西醫(yī)醫(yī)師了解中成藥，正確合理地使用中成藥。本研究選用腦安滴丸治療偏頭痛病人即是對(duì)中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群的探索。

綜上所述，中成藥治療偏頭痛緩解期療效顯著，但中成藥的不合理使用及不良反應(yīng)制約其發(fā)展，中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群是根據(jù)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷學(xué)為藍(lán)本同時(shí)參考中成藥的特性編制而成，是既方便臨床評(píng)價(jià)又不失中醫(yī)內(nèi)涵的評(píng)價(jià)工具。本研究存在一些不足，首先為本研究的樣本量較小，今后需要進(jìn)行更大樣本量的研究以支持中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群；其次中醫(yī)臨床適應(yīng)癥狀群是為指導(dǎo)中成藥臨床合理使用而提出的，故在今后的研究中將不斷地完善此概念。