老年2型糖尿病病人認知功能障礙的臨床特點及其危險因素分析

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是社區最常見的慢性疾病之一，隨著老齡化社會到來和生活方式的改變，發病率逐年上升。長期控制不良的高血糖可引發全身各系統并發癥，如心腦血管疾病、糖尿病腎病、周圍神經病變等，成為嚴重威脅人類健康的社會和公共衛生問題。近年研究表明，糖尿病代謝異常也可造成中樞神經系統損害，導致認知功能損害及癡呆，糖尿病被認為是發生認知功能障礙和癡呆的獨立危險因素[1]。《中國健康老年人標準》2013版已將認知功能評價列為第二健康標準，強調認知功能對老年人健康的重要性[2]。對于T2DM病人認知功能障礙的發生，社區“防”重于“治”。本研究旨在探討老年T2DM病人認知功能損害特點及相關危險因素，以期為早期篩查、早期干預，防止T2DM病人輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)的發生和發展提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年9月—2017年2月在上海市普陀區真如鎮街道社區衛生服務中心門診及住院診治的60～85歲T2DM病人168例為研究對象。所有病人均簽署知情同意書，能配合完成蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)測定和其他相關檢查。所有T2DM病人均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準。MCI診斷標準：①記憶障礙是基本和主要主訴；②有記憶減退的客觀檢查證據(記憶損害超過了根據年齡和教育的期望值)；③一般認知功能正常；④日常生活能力不受影響[3]。

排除標準：①存在可導致認知功能障礙的其他疾病(腦卒中、帕金森病、腦外傷等)；②有甲狀腺功能異常病史；③合并嚴重全身疾病者(嚴重肝腎功能障礙、心功能Ⅳ級、呼吸衰竭等)；④已確診為癡呆者。

1.2 研究方法

1.2.1 生化指標檢測 研究對象均空腹8 h，第2天清晨肘正中靜脈抽取靜脈血，測定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(postprandial plasma glucose，PPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、同型半胱氨酸(hemocysteine，HCY)。計算體質指數(body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 認知功能測評 MoCA北京版[4]主要包括視空間/執行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶及定向，得分越低，認知受損越嚴重。總分30分。如果受試者受教育年限少于12年，在MoCA評分結果上加1分，校正文化程度的偏倚。評分越高認知功能越好，26分及以上為正常。由社區全科醫師根據MoCA評分篩查MCI病人，將T2DM病人分為MCI組與對照組。MCI組69例，其中男31例，女38例，年齡60～83(76.19±5.02)歲；對照組99例，其中男47例，女52例，年齡60～85(72.90±4.13)歲。

2 結 果

2.1 MCI組與對照組基線資料比較 兩組病人年齡、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組病人吸煙史、飲酒史、BMI、FPG、PPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 兩組病人MoCA評分比較 MCI組視空間與執行能力、注意力、延遲記憶評分及MoCA總分均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組病人基線資料比較

組別例數視空間與執行能力命名注意力語言抽象延遲記憶定向力MoCA總分MCI組693.03±0.91①2.74±0.503.83±0.71①2.22±0.681.51±0.503.30±1.03①5.70±0.5822.35±1.80①對照組994.17±0.642.82±0.465.36±0.802.60±0.511.68±0.513.85±0.805.76±0.4326.22±0.46

與對照組比較，①P<0.05。

2.3 MCI的危險因素逐步回歸分析 以是否存在MCI為因變量，年齡、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY為自變量，進行逐步回歸分析，發現年齡、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY是T2DM病人發生認知功能損害的危險因素(P<0.05)，受教育年限是發生認知功能損害的保護因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 MCI的Logistic回歸分析

3 討 論

MCI是介于正常衰老與癡呆之間的一種認知功能損害，每年有10%～15%的MCI病人發展為癡呆[5]。研究表明T2DM病人較非T2DM病人更易發生認知功能障礙，導致癡呆的風險增加50%[1]。癡呆是最嚴重的認知功能障礙，病程難以逆轉。MCI作為發展成癡呆的過渡狀態，病人仍保留相當的認知可塑性，且病人在此階段具有一定適應新行為和學習新知識的能力[6]。針對MCI，早期實施合理干預可以改善病人認知功能，成為目前研究干預和逆轉癡呆的切入點。

T2DM病人發生認知功能障礙的病理機制目前尚未明確，造成神經系統損害的機制目前主要包括以下幾種假設：①高血糖導致細胞內外晚期糖基化終產物(advanced glycation edn products，AGEs)生成增加，在血管內堆積，干擾一氧化氮(NO)合成，對神經元產生毒性作用，加速動脈粥樣硬化。高血糖促進腦動脈血管壁硬化并抑制抗氧化物合成，損傷腦血管內皮功能，引起腦血流量減少，導致腦血管損傷[7]。慢性高血糖還能損傷線粒體功能障礙，激活凋亡相關caspase-3，導致神經細胞凋亡[8]。②胰島素代謝紊亂：胰島素是神經細胞的營養因子之一，長期嚴重不足導致神經元退行性變。慢性高胰島素血癥時，胰島素與β-淀粉樣蛋白(Aβ)競爭性結合胰島素降解酶，抑制Aβ降解，加重中樞Aβ沉積[9]。③炎癥反應：高胰島素血癥啟動氧化應激系統，導致腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)等細胞因子升高，引起全身炎癥反應導致大腦損傷[10]。

國外研究發現，T2DM病人認知功能障礙主要表現為視空間執行功能、記憶能力受損[11]，而延遲記憶是T2DM合并MCI病人中認知領域受損最嚴重的[12]。在本研究中，對兩組病人進行MoCA評分比較，發現MCI組視空間執行功能、注意力、延遲記憶積分明顯低于對照組。延遲記憶要求被測試者對詞匯精確的編碼和檢索，該能力減退出現較早則減退程度較明顯，是MCI病人向阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)發展的預測因子。

HbA1c是T2DM病人長期血糖控制的金標準。HbA1c升高，說明病人血糖控制不佳，病人處于高血糖狀態，易從多途徑造成神經元損傷。Cukierman-Yaffe等[13]研究發現HbA1c每增加1%，認知功能測評量表得分平均下降0.14。高HbA1c主要損害病人知覺速度、注意力和執行能力等[14]。HbA1c、血糖波動與認知功能障礙和癡呆的發生、發展密切相關[15-16]，因此，加強血糖控制，保持HbA1c在正常范圍內波動，有助于預防T2DM病人認知功能障礙的發生。

本研究發現，對照組與MCI組病人年齡差異明顯，提示T2DM病人認知功能與年齡顯著相關。年齡是T2DM病人發生MCI的重要危險因素之一，其發病率隨著年齡增長而升高[17]。本研究發現兩組病人糖尿病病程相比較差異有統計學意義，糖尿病病程長的病人認知功能障礙發生率高。美國檀香山亞裔老年人研究(the Honolulu-Asia Aging Study，HASS)發現T2DM病程超過20年的病人腦血管損傷和腦萎縮發生率明顯高于病程不足5年的病人[18]。說明糖尿病病程越長，長期慢性高血糖對腦血管損傷越嚴重，認知功能障礙的發生率越高和認知功能下降速度也越快。

受教育程度是T2DM發生認知功能損害的影響因素之一。本研究發現，兩組病人受教育年限有明顯差異，受教育年限長的病人，一般文化程度較高，有良好的求知習慣。不斷學習作為一種良性刺激使大腦皮質突觸密度增加，增加神經元之間的突觸聯系，使大腦老化速度減慢。因此，受教育年限是認知功能損害的保護因素，多學習，勤用腦，增加大腦認知儲備，對延緩認知功能下降有益。

HCY是參與血管損傷的反應性氨基酸，HCY升高可直接損傷與認知功能相關的神經細胞，引起認知功能障礙。HCY升高對認知功能損害的機制可能是：①HCY升高抑制體內甲基化反應，影響多種活性物質的甲基化，進一步影響細胞功能，導致癡呆的發生；②可促進氧自由基和過氧化氫的產生，引起海馬部神經元細胞損傷，導致認知損害[19]；③促進tau蛋白磷酸化，增加Aβ細胞毒性，導致神經元變性，促使AD相關病理過程的發生。De Jager等[20]研究發現，應用葉酸、維生素B12治療可以降低MCI病人尤其是高HCY病人的HCY水平，從而延緩認知功能下降。

綜上所述，MCI屬于多因素疾病，本研究結果顯示HbA1c、年齡、糖尿病病程、受教育程度、HCY是T2DM病人發生MCI的危險因素。今后應以相關危險因素為切入點進行針對性干預，加強T2DM病人自我管理，改變病人不良生活方式，戒煙限酒，控制血糖，對認知受損人群自我管理，根據病人認知障礙的特點設計如視覺表象、分類記憶、模塊學習等認知訓練項目，幫助病人改善認知功能。延續醫院-社區-家庭的疾病管理模式，建立有效的社會支持系統，利用醫療資源，有助于延緩MCI的發生、發展，提高病人生活質量。