獸用生物制品批準文號審查要點及問題解析

譚克龍，宮愛艷，吳濤

(中國獸醫藥品監察所，北京 100081)

獸藥產品批準文號是農業農村部根據獸藥國家標準、生產工藝和生產條件批準特定獸藥生產企業生產特定獸藥產品時核發的獸藥批準證明文件[1]。截止到2019年6月，共核發有效獸藥批準文號82913個，其中生物制品1979個。2018年全年共接收生物制品批準文號申報資料573份，其中符合要求的申報材料363份，不符合要求的申報材料210份，退回率36.6%。較高的申報資料退回率造成企業的時間成本和國家行政資源的浪費，嚴重降低了工作效率。為此，筆者根據工作經驗解析獸藥產品批準文號技術審查重點和企業申報工作中的常見問題，以期對獸藥生產企業申報獸藥產品批準文號工作有所幫助和借鑒。

1 審查的主要依據和工作程序

1.1 審查的法律依據 按照《獸藥管理條例》第十五條規定“獸藥生產企業生產獸藥，應當取得國務院獸醫行政管理部門核發的產品批準文號，產品批準文號的有效期為5年。獸藥產品批準文號的核發辦法由國務院獸醫行政管理部門制定”[1]。2015年12月3日農業部令第4號頒布了新《獸藥產品批準文號管理辦法》，并于2016年5月1日開始實施；此外《獸藥標簽和說明書管理辦法》等配套辦法也是申報資料審查的法律依據。

1.2 審查的技術標準 獸藥企業申報獸藥產品批準文號，應該嚴格按照《獸藥產品批準文號管理辦法》要求提交申報材料。審查必須要依據獸藥國家標準進行。目前審查獸用生物制品的主要技術標準包括《中國獸藥典》(2015年版)、《獸藥產品說明書范本》(2015年版)、《中華人民共和國獸用生物制品規程》(2000年版)、《獸藥質量標準》(2017年版生物制品卷)以及農業農村部發布的新獸藥注冊公告。為配合新的《獸藥產品批準文號管理辦法》實施，農業農村部還發布一系列相關配套規章和制度，如農業部公告第2401號發布了《獸藥產品批準文號申請表》《獸藥產品批準文號核發及標簽、說明書審批規范》《獸藥產品批準文號核發標簽、說明書審批標準》，農業農村部辦公廳關于印發《獸藥產品批準文號現場核查申請單》等7個配套文件(農辦醫[2016]27號)、農業農村部辦公廳關于獸藥產品批準文號核發有關事宜的通知(農辦醫[2016]41號)等。

1.3 審查的工作程序及時限 《獸藥產品批準文號管理辦法》中明確規定了不同申報類型產品的工作程序及審批時限具體見圖1和表1

圖1 生物制品申報資料審查程序

表1 獸用生物制品產品批準文號承諾時限

注：以上承諾為最長時限，實際辦理所需時間均在承諾時限內完成

2 申報資料審查重點

根據新的《獸藥產品批準文號管理辦法》規定，企業在申報獸用生物制品批準文號時，不同類型要提供相應的資料并經農業農村部獸藥產品批準文號核發系統填報。審查人員根據申報類型不同進行分類審查，重點對申請方式、申請類別、生產范圍(條件)、復核檢驗報告、標簽說明書及商品名稱、產品生產工藝配方資料6個方面進行審查。

2.1 申請方式 申請方式分為首次申請和換發申請兩種。企業申報的產品從未獲得過批準文號，申請方式應為首次申請；企業申報的產品曾經獲得過批準文號，再次申報時，應為換發申請。此項審查企業申報與實際情況是否一致。

2.2 申請類別 按照《獸藥產品批準文號管理辦法》相關規定，獸用生物制品申請類別分為三大類：一是申請本企業研制的已獲得《新獸藥注冊證書》的獸藥產品批準文號的；二是申請他人轉讓的已獲得《新獸藥注冊證書》或《進口新獸藥注冊證書》的生物制品類的獸藥產品批準文號的；三是申請前兩種之外的生物制品類獸藥產品批準文號的。審查人員要對企業申報產品的類別是否正確進行審查[2]。

2.3 生產范圍(條件) 獸藥產品批準文號申報中的生產范圍(條件)，是指生產該獸藥產品所應具備的的硬件條件，應符合獸藥GMP要求。獸藥產品批準文號申報涉及的項目為“生產范圍”和“擬生產該產品的生產線”。審查人員著重對申報企業是否具備生產申報產品的條件進行審查。對于需要在兩種(及以上)生產線生產的聯苗制品，應在“擬生產該產品的生產線”要填寫全生產該制品涉及的所有生產線。申報獸醫診斷制品，應根據類別明確填寫免疫學類診斷制品(A/B類)或分子生物學類診斷制品(A/B類)。對于已舊命名方式命名的診斷制品生產線，應盡快按標準命名后申報。

2.4 復核檢驗報告 按照《獸藥產品批準文號管理辦法》的有關規定需要復核檢驗的生物制品的，樣品由省級獸藥檢驗機構現場抽取，并加貼封簽，加貼封簽的樣品由生產企業交送中國獸醫藥品監察所進行委托檢驗。審查人員主要審查抽樣單、委托檢驗委托書、復核檢驗樣品信息的一致性；自檢報告執行標準與申報標準一致性；檢驗項目是否按執行標準檢驗；復核檢驗報告結果是否符合規定等。

2.5 標簽說明書及商品名稱 按照《獸藥管理條例》有關規定：獸藥包裝應當按照規定印有或貼有標簽，附具說明書。審查的重點是審查申報獸藥產品的標簽和說明書樣稿編寫內容是否與獸藥國家質量符合、《獸藥產品說明書范本》等規定一致。申報的商品名是否復核《獸藥商品名稱命名原則》[1，3，6]。

2.6 產品生產工藝、配方等材料 產品生產工藝、配方等材料需按照農辦醫(2016)27號文件附件7《獸用生物制品生產工藝技術要求》進行填寫，不能擅自改變表格項目。對于雙地址進行生產的，應寫明兩個生產地址。

2.7 申請資料附件的審查 不同的申報類別需要提供不同的資料，具體提供的附件見表2

表2 企業所需申請資料

3 常見退回理由

在獸藥產品批準文號技術審查過程中發現，由于有些申報企業不能全面理解和掌握獸藥產品批準文號的政策法規和技術標準，造成申報資料不能一次審批通過，退回率居高不下。分析近年來退回數據，列出退回率較高的幾類退回情況并進行解析。

3.1 標簽說明書編寫有誤 農業農村部制定獸藥標簽和說明書編寫細則、范本，作為獸藥標簽和說明書編制、審批和監督執法的依據。[3]企業對于有獸藥說明書范本的產品，一定要按照范本進行編制標簽和說明書。值得注意的是：(1)生物制品一個標準涉及多種規格，說明書需寫出所有規格，標簽應為單一規格。(2)有兩種保存條件且有效期不同的，需分開編寫標簽說明書。(3)標簽中不應印有無關文字或圖案(如宣傳性文字、非靶動物圖案等)。(4)按照農業部公告第2273號第六條要求，標簽說明書上不能印有未審批通過的商品名。

3.2 產品生產工藝配方資料編寫有誤 申報時應注意以下方面：⑴ 應正確填寫企業和產品的信息。⑵ “主要成分與含量”項目中的填寫內容應與發布的產品說明書中的內容應一致。若說明書中只有“主要成分”，此處也只填寫主要成分即可。⑶ 產品配方表中原料名稱應將所生產制品涉及的抗原、抗體種類填寫齊全(包含菌毒株)，不應少于產品制造和檢驗規程中成品配制包含的內容；輔料應寫明保護劑或佐劑。⑷ 原料列表中的主要原料名稱，申報企業應按照申報產品工藝要求填寫生產涉及的菌毒種、細胞、培養基、佐劑、凍干保護劑等(不適用的除外)；填寫各原料和內包裝材料來源/生產商和所執行的質量標準。⑸ 工藝流程圖、關鍵控制點及參數：按產品生產實際情況填寫，但不能違反獸藥GMP的相關規定。例，凍干生產步驟凈化級別應填寫“萬級背景下的局部百級”，至少應填寫“萬級區”。應按照申報產品的生產規程填寫生產關鍵步驟。⑹ 申報強制免疫類疫苗獸藥批準文號的，應提供詳細的疫苗生產工藝，特別是要確定生產工藝、固化控制指標(如培養方法、濃縮倍數、抗原含量、有效成分含量等)[4]。

3.3 權屬證明文件材料提供不全 按照農業部公告第1899號規定“監測期內的新獸藥，每個品種，包括同一品種的不同規格，只能由新獸藥注冊企業生產，但最多不超過3家(必要時，按注冊排序確定)；新獸藥注冊單位中無相應生產條件的，可以轉讓1家其他企業生產”[5]。因此在監測期內申請批準文號時，研發單位超過3家的，需要提交經所有研發單位同意的新獸藥監測期內確定生產的企業證明材料(原件)。

申請他人轉讓的已獲得《新獸藥注冊證書》的生物制品類的獸藥產品批準文號的，應提供技術轉讓合同讓與方擁有該申報產品全部知識產權的證明材料或《新獸藥注冊證書》上所有研制單位共同簽署的技術轉讓合同。值得注意的是首次申請的，需提供轉讓協議原件；換發的可提供復印件加蓋企業公章。

3.4 申報獸醫診斷試劑、卵黃抗體文號常見問題解析 由于獸醫診斷試劑有多組分的特點，在填寫產品配方表時常出現問題。因此企業申報診斷試劑產品文號時要注意：⑴ 填寫產品配方表時應按產品的組分填寫。⑵填寫“主要原料名稱”時應按產品的組分逐個填寫，組分中涉及菌毒種、細胞、培養基等的，應逐一填寫清楚。⑶ 填寫“生產關鍵步驟”時應按產品的組分逐一填寫，最后填寫各組分分裝情況。⑷ 部分組分需要委托生產的，應提供委托生產組分的委托加工協議，涉及到病原微生物的，還應提供生產單位資質證明材料。申報卵黃抗體文號在填寫產品配方表時，直接按產品填寫抗體名稱；由于生產抗體類制品涉及免疫原，因此在填寫“主要原料名稱”時還應將免疫原制備涉及菌毒種、細胞、培養基、佐劑等情況逐一填寫清楚。填寫“生產關鍵步驟”時還應將免疫原制備步驟逐一填寫清楚。

3.5 菌(毒、蟲)種合法來源證明材料提供不全 申請非自己研發或轉讓的生物制品類獸藥產品批準文號的，需要提供菌(毒、蟲)種合法來源證明復印件(加蓋申請人公章)。在審查中發現很多企業提供無效的證明或提供的證明材料不全。證明材料分為兩種情況：一是國家菌種保藏中心保藏并供應的菌(毒、蟲)種，首次申請產品批準文號的，申報企業應提供《獸醫微生物菌(毒、蟲)種批件》復印件和購買菌(毒、蟲)種銷售單復印件；換發申請的，需提供購買菌(毒、蟲)種銷售單復印件。如未提供菌(毒、蟲)種銷售單僅提供菌(毒)種分發證書的，分發證書應加蓋有“中國獸醫藥品監察所菌毒種、診斷制品銷售專用章”，且菌毒種應在有效期內。二是對于早先的沒有獲得《新獸藥注冊證書》產品的菌(毒、蟲)種，申報企業換發文號是應提供合法獲得菌(毒、蟲)種來源途徑、代次的書面說明和對該基礎菌(毒、蟲)種按照《中華人民共和國獸用生物制品規程》(2000年版)等進行全項檢定的報告。

4 結語

獸藥產品批準文號審查是獸藥審批的最后一個環節，是企業所有獸藥申報活動的最終目標，也是獸藥投入市場的必備條件。獸用生物制品是動物防疫工作的重要物質基礎，事關動物疫病防控效果，事關生物安全和公共衛生安全。因此，加強對產品批準文號審批工作的管理，對于規范獸藥生產、提高獸藥質量、促進獸藥行業健康有序發展具有較為深遠意義。