輕度認知功能障礙人群中APOE基因與核磁共振影像改變在阿爾茨海默病早期診斷中的應用

李楠，魏文石

復旦大學附屬華東醫院神經內科，上海200040

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作為一種隱匿進展的神經退行性疾病，是癡呆最主要的類型，臨床主要表現為進行性的認知功能下降和行為損害。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI），是指已有認知功能障礙，但尚未達到癡呆診斷標準的一種介于癡呆和正常衰老之間的中間狀態。MCI 作為AD 的臨床前階段，是對AD 進行早期干預的最佳時期，一方面MCI 患者轉化為AD 的風險遠高于普通人，每年有10%～15%的MCI 患者發展為臨床可診斷的AD，而健康人中這一比率僅為1%～2%[1]。另一方面MCI 患者有多種轉歸可能，一些患者可保持穩定甚至恢復正常狀態，而另一些患者則可能由于遺傳、生理和環境因素進一步發展為癡呆。因此，加強關于MCI 的研究對AD 的防治具有重要作用。遺傳因素在MCI 和AD 的發生發展過程中起著重要作用，其中APOE 是AD 最常見的風險基因，而MRI 對MCI 和AD 患者的診斷有重要的參考價值，本文將對MCI 人群中APOE 基因的多態性與MRI 影像表現之間的關系進行綜述。鑒于β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，A ）及tau 蛋白是AD 的主要病理標志物，本文也總結了MCI 中APOE 基因、MRI 影像及兩種異常蛋白之間的相關性，以增強對AD 發病機制的理解。

1 APOE 與AD、MCI 的關系

APOE 基因的多態性是晚發型AD（發病年齡>65 歲）主要的危險因素[2]，它有三個常見的等位基因：ε2、ε3 和ε4。APOE 基因多態性存在種族和地域差異，不同人群中APOE基因分布頻率不同，在高加索人中ε2、ε3 和ε4 等位基因的分布頻率分別為8.4%、77.9%、13.7%[3]，中國人中則分別為10.5%、82.4%、7.1%[4]，相對于ε3 等位基因而言，攜帶有ε4 等位基因會明顯增加AD 的風險，而攜帶ε2 等位基因可降低這種風險[3]。攜帶一個ε4 等位基因可使晚發型AD的患病風險增加3～4 倍，攜帶兩個ε4 等位基因可使患病風險增加9～15 倍[3,5]。ε4 等位基因的存在不僅可使發病年齡提前，還可加速AD 的疾病進展[6]，甚至導致整體認知功能迅速下降，特別是在記憶方面[7]。一系列研究表明,ε4等位基因的存在可增加MCI 向AD 發展的風險[8-9]，并呈數量依賴性[3,5]。但是單純使用APOE 基因型來預測MCI向AD 進展的風險應用意義有限，因為它診斷的敏感性和特異性都很低,分別僅為65%和68%[10]。

因此，以上這些研究表明APOE 基因型的多態性對AD的發病風險及MCI 人群向AD 轉化的風險有不同程度的影響，將APOE 基因型與AD 的其他早期標志物結合，可能會提高MCI 向AD 發展的預測準確性。MRI 作為一種常見的影像學檢查手段，可為AD 和MCI 患者提供無創性、非侵入性的體外腦結構檢測，評估大腦皮層厚度和腦區體積改變情況，同時具有準確性高，重復性好等優點，可作為AD 的早期診斷依據并預測MCI 向AD 的進展。然而AD患者的大腦結構和功能會在認知功能下降和臨床癥狀出現之前幾年就已發生改變，因此分析不同APOE 等位基因與MRI 之間的關系，有助于理解APOE 的致病機制，進一步實現對AD 患者的早期識別和干預。

2 MCI 人群中MRI 與APOE 的相關性

2.1 腦區萎縮 MCI 患者的MRI 圖像主要表現為局部腦區的萎縮和皮層的改變。腦區萎縮主要集中于內側顳葉，包括海馬和杏仁核等。海馬及杏仁核均與記憶形成和AD 病理生理發展有密切關系。內側顳葉的萎縮，尤其是海馬體積可以預測MCI 向AD 的發展，與進展為AD 的MCI 患者相比，穩定的MCI 患者海馬體積更大[11-12]。

研究表明，在MCI 人群中不同APOE 基因型患者局部腦區體積不同。一項多隊列的研究通過比較MCI 患者中不同APOE 基因型（ε2/ε4 基因型除外）人群的海馬體積，發現攜帶ε2 等位基因的患者海馬體積最大，其次是攜帶ε3 等位基因的患者，攜帶ε4 等位基因的患者海馬體積最小[13]，同時與非攜帶者相比，攜帶ε4 等位基因的患者的海馬[11,14-15]、杏仁核[15-16]體積明顯減小，發展成AD 的患者體積減小更明顯，并與ε4 等位基因的數量成正比[15]。在認知功能正常的老年人中，不同APOE 基因型對海馬體積無明顯影響，進一步隨訪觀察發現在隨后發生認知下降的老年人中，ε4等位基因攜帶者杏仁核及海馬的體積下降速度加快，右下側腦室擴大增加，程度與4 等位基因的個數成正比[17-18]。

年齡可影響不同APOE 基因型MCI 患者的MRI 影像改變。Tang 等[19]將MCI 患者分為年輕老年組和年長老年組，發現APOE 的影響在小于75 歲的老年人群中更加明顯，ε4 等位基因攜帶者右側大腦半球的杏仁核內的基底核、中央核和外側核以及海馬中的CA1 和海馬下托部位相比非攜帶者有明顯萎縮，而在大于80 歲的老年人中未觀察到4等位基因攜帶者與非攜帶者之間有明顯差異。

性別對MCI 人群中不同APOE 基因型患者的MRI 影像改變無明顯影響。一項對約58 000 例受試者進行的薈萃分析發現，在65～75 歲這一時間窗內，ε4 等位基因攜帶者中女性的AD 發病風險高于男性[5]。因此有研究者對性別、APOE 和腦區體積之間的相互作用進行觀察，發現男性和女性的杏仁核及海馬、內嗅區體積都有明顯的4 等位基因的數量依賴性下降[15]，在認知正常的ε4 等位基因攜帶者中，女性比男性的腦區體積下降幅度更大，但在MCI 人群中下降幅度無明顯差異，僅表現出女性的認知功能更差[20]。

綜上所述，APOE 基因的多態性與正常人的頭顱MRI影像表現無相關性，但在隨后發生認知障礙以及MCI 人群中，不同的APOE 基因型頭顱MRI 表現不同，ε4 等位基因攜帶者往往顯示出數量依賴性的腦區萎縮，并與年齡有關。

2.2 皮質變化 MCI 患者中局部皮質的變化，如顳葉內側、顳下回和額下回區域皮質的變薄程度，與AD 相關臨床癥狀如記憶力、總體認知障礙嚴重程度密切相關，由AD 引起的皮質變薄最明顯的部位位于內側顳葉，其次是顳葉下部、顳極、頂葉，這些部位的變化也可作為AD 診斷的潛在早期標志物[21]。顳頂葉皮質的變薄還可預示MCI 向AD的發展[22]。

在MCI 患者中，不同APOE 基因可影響不同部位大腦皮層的改變。Mattsson 等[23]的研究表明，在MCI 和AD早期的患者，與非攜帶者相比，ε4 等位基因攜帶者的內側顳葉，包括內嗅皮質等明顯變薄，而非攜帶者頂葉內側和外側區比攜帶者明顯變薄。Foo 等[24]的研究發現，MCI 患者中與非攜帶者相比，ε4 等位基因攜帶者雙側腦島和右側額上回的皮質厚度顯著降低。Gomar 等[25]發現MCI 患者中4 等位基因攜帶者比非攜帶者額葉皮層厚度明顯降低。綜上，受ε4 等位基因影響最大的部位是顳葉和額葉，受非ε4等位基因影響最大的部位主要分布于頂葉。一項對278 例遺忘型MCI 的社區老年人的縱向研究顯示，認知下降快的老人皮層變薄的位置主要在額顳葉，而認知下降緩慢的老人皮層變薄位置主要位于頂顳葉，結合ε4 等位基因對大腦皮層主要影響的部位，進一步說明ε4 等位基因可加快認知下降，但具體的機制還需進一步研究[6]。

隨著MCI 的進展，APOE 基因對皮層厚度的影響也會逐漸發生變化。根據邏輯記憶和延遲回憶的受損程度不同，可將MCI 進一步分為早期MCI (EMCI) 和晚期MCI(LMCI)。Li 等[26]通過對ADNI 數據庫中不同階段的MCI患者的MRI 影像進行對比觀察，發現在正常人和EMCI 患者中，ε4 等位基因攜帶者比非攜帶者普遍皮層更厚，特別是內嗅皮層，但是在LMCI 和AD 患者中發生了反轉，ε4等位基因攜帶者比非攜帶者的皮層更薄，說明正常人和EMCI 患者中ε4 等位基因攜帶者的皮質雖然厚，但下降速度快，猜測早期的皮質增厚是一種特殊的病理生理過程，可能為隨后的下降做準備，屬于早期的一種代償機制。

綜上，ε4 等位基因主要引起顳葉和額葉的皮質改變，非ε4 等位基因主要影響頂葉皮質的改變，但APOE 基因對皮層連續性的改變需進一步縱向觀察來明確相關過程和機制。

3 MCI 中不同APOE 基因型患者的MRI 與其AD 病理顯著相關

Aβ 沉積引起的神經炎性斑塊和tau 蛋白過度磷酸化導致的神經元纖維纏結，是AD 的兩大主要病理特征，腦脊液中高濃度的tau 蛋白和低濃度的A 可直接反映異常蛋白在AD 患者腦中的沉積，預示MCI 患者向AD 發展的風險增加[27]，是公認的AD 標志物。然而卻因有創、費用較高，在人群中難以大規模推廣。對既往研究進行總結后發現，不同APOE 基因型的MCI 患者的MRI 圖像與其腦內Aβ 和tau 蛋白的沉積存在相關性。

ε4 等位基因、腦脊液生物標志物對大腦結構的改變既有獨立影響又相互關聯。在MCI 患者中，腦脊液中低濃度的Aβ 蛋白、高濃度tau 蛋白、ε4 等位基因的存在均會導致腦室擴大和顳頂葉如雙側海馬體積減小[28]。大腦中Aβ 的沉積與局部腦區萎縮及ε4 等位基因成正相關。研究表明隨著腦脊液中Aβ-42 的濃度降低，女性MCI 患者左側海馬的萎縮程度增大，認知功能下降更快，ε4 等位基因攜帶者中性別與Aβ 蛋白及海馬體積之間的相互作用關系增強[29]。Ge等[30]的縱向研究發現腦中有A 蛋白沉積的MCI 患者中，ε4等位基因攜帶者的海馬萎縮程度更大，而在Aβ 陰性的患者中，ε4 等位基因的作用并不明顯。

大腦中tau 蛋白的沉積與局部腦區萎縮及非ε4 基因成正相關。研究表明，隨著腦脊液中總tau 蛋白水平的增加，女性患者右側海馬每年萎縮的程度增加、執行功能下降，性別與Aβ 蛋白及海馬體積之間的相互作用關系在ε4 非攜帶者中表現更明顯[29]。Mattsson 等[23]用PET 檢查65 例MCI及早期AD 患者腦中的tau 蛋白沉積，發現相比ε4 攜帶者，非攜帶者在頂葉內側、頂葉外側和枕葉tau 蛋白沉積增加，皮層厚度減小。

綜上所述，ε4 等位基因對Aβ 的影響比tau 蛋白更為顯著，MCI 患者中的ε4 攜帶者腦區萎縮加重可以反映患者腦中的Aβ 蛋白沉積，而非ε4 等位基因攜帶者腦區萎縮加重可以反映tau 蛋白的沉積，但具體的相關性仍需進一步研究確定。

4 小結

總之，在MCI 人群中，APOE 基因型與MRI 的表現可以獨立、累加的方式影響AD 的病理生理發展過程。MCI人群中ε4 攜帶者局部腦區萎縮更明顯，主要部位為海馬、內嗅區及杏仁核。ε4 基因主要影響顳葉和額葉的皮層厚度，非4 等位基因主要影響頂葉的皮層厚度。ε4 等位基因攜帶者腦區萎縮加重主要與Aβ 蛋白沉積有關，非攜帶者腦區萎縮加重主要與tau 蛋白沉積有關。通過更加深入地研究不同APOE 基因型的MCI 患者的MRI 圖像改變，來明確不同基因型患者易受影響的腦區，同時可以將人群以年齡和受教育程度等因素進行細分，或者嘗試在特定年齡層或單一性別MCI 人群中運用MRI 來反映不同基因型患者腦中AD 病理的嚴重程度，努力提高APOE 及MRI 對AD 預測的敏感性和特異性，從而簡化篩查手段，安全、迅速的在MCI 人群中篩選出可能進展為AD 的患者，為AD 的預防和治療提供有意義的依據。