阿爾茨海默病發病機制概述

劉慧瑛，夏兆云，施揚，劉旺，張弘菁，趙虹，陸征宇

上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院神經內科，上海200437

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）又稱老年性癡呆，約占老年期癡呆的50%～70%[1]，是老年人群中最常見的一種癡呆類型。AD 臨床主要表現為記憶力減退、認知功能障礙、焦慮及抑郁等神經精神癥狀。隨著患病人群不斷增多，AD 已成為當今社會的主要醫療衛生問題之一。流行病學資料顯示，截至2014年全世界約有4 400 萬人患有AD，而到2050年這一數字將增加3 倍以上[2]。迄今為止，AD 的發病機制還未明確，尚無延緩AD 病情進展的有效藥物。為了提升AD 的臨床療效，延緩疾病的發展，改善其預后，現對AD 的發病機制進行概述，以期對未來的研究提供一定的幫助。

1 淀粉樣蛋白瀑布假說

β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）瀑布假說是目前影響最大的假說。其發生機理是淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein,APP）在β和γ2 種分泌酶的作用下被連續水解產生不溶性的Aβ原纖維，繼而在細胞基質內沉淀和聚積形成神經炎斑（neuritic plaque,NP），引起神經元變性，最終導致AD 的發生[3]。有學者指出Aβ 的生成與清除失衡是導致一系列致病事件的起始因子，包括神經炎癥、神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles,NFT）和突觸功能障礙等[4]。研究發現，Aβ的這種不溶性聚集體可引起周圍小膠質細胞（microglia,MG）浸潤，激活MG 可產生炎癥因子，從而誘導慢性炎癥反應[5]。此外，Aβ還能加快激酶作用于τ蛋白，導致τ蛋白磷酸化，形成NFT。一旦Aβ擴散至突觸間隙，可干擾突觸信號的傳導，導致突觸功能喪失等[6]。雖然目前尚無一種以Aβ 為靶點的藥物通過臨床試驗驗證，但Aβ瀑布假說在AD 發病機制中的地位不容忽視，仍需深入探索可行的治療方法[7]。

2 τ蛋白假說

NFT 是AD 的主要病理表現之一，而τ蛋白是構成神經原纖維的重要組成成分[1]。τ蛋白是分布于中樞神經系統神經元中的一種微管相關蛋白質，可調節微管蛋白的穩定性。當τ蛋白被過度磷酸化后，可導致微管受損，在神經元內形成成對的螺旋絲，影響正常的生理功能。同時磷酸化的τ蛋白通過與絲狀的肌動蛋白相結合還會導致突觸損傷和線粒體功能障礙，影響細胞信號傳導系統、運輸系統等，最終引起神經元變性或死亡。有學者提出Aβ和τ蛋白存在相互作用，協同導致AD 的發生。Aβ可通過激活相關激酶引起τ蛋白磷酸化[8]，磷酸化的蛋白又會促進Aβ的聚集，進一步加劇A導致的神經元毒性和炎癥反應等致病效應，從而加重認知功能的損傷[9]。目前蛋白已經成為AD 治療的重要靶點，針對蛋白的免疫療法受到了廣泛關注。

3 炎性反應

近年來的研究表明炎性反應可能不是NP觸發的被動反應，而是與NP 同樣重要的致病因素[10]。在炎性反應中起主要作用的是MG。MG 是中樞神經系統固有的免疫細胞，能夠檢測出周圍環境中的病原體或壞死細胞，并通過分泌細胞因子來維持組織環境的穩定[11]。研究發現MG 可直接吞噬可溶性A，還可通過細胞外蛋白酶溶解不可溶性寡聚體狀態的A[10]。當A不斷聚集，導致炎癥因子持續分泌，最終可發生慢性炎癥反應，加重神經元變性損傷[12]，同時大量分泌的炎癥因子可使細胞表面的A吞噬受體表達下調，從而影響MG 的吞噬功能。也有大量數據表明，MG 可以通過補體依賴機制來介導突觸吞噬，導致突觸功能喪失；也可以加劇蛋白的過度磷酸化，并能直接分泌具有神經毒性作用的促炎癥蛋白質等，對神經元產生毒性作用，從而導致AD 的發生[13-14]。在AD 患者不同疾病階段MG 的變化是多樣復雜的，目前尚無臨床試驗提示早期使用非甾體抗炎藥可改善AD 患者的癥狀，仍需更多研究來深入了解炎性反應在AD 中的作用機制，為AD 的預防及臨床診治提供新的研究靶點[10]。

4 氧化應激

研究發現AD 患者體內均表現出廣泛的氧化應激反應，在尸檢中發現的各種氧化應激標記物可證實這一觀點[15]。氧化應激是指體內活性氧（reactive oxygen species,ROS）的產生超過細胞抗氧化防御水平，導致機體內氧化還原水平失衡，從而引起細胞功能喪失或凋亡。由于線粒體功能喪失或體內氧化還原金屬（例如銅和鐵等）平衡改變等因素導致體內ROS 產生過多，可直接影響突觸活動和神經遞質的傳遞，并加重線粒體功能的喪失，同時細胞核、脂質及蛋白質等也會受到ROS 的影響[16]。有學者指出，細胞代謝異常還會加速A的生成和累積[17]。越來越多的證據表明ROS 與AD 的病因有關，因此在臨床治療上可通過抗氧化劑調節體內氧化還原水平，減少氧化應激損傷，某些藥用植物如高良姜、人參和蘆薈等已被證實可降低AD 的氧化應激。也可通過金屬螯合劑調節體內氧化還原金屬的平衡來減少氧化應激反應的發生[18]。這些治療靶點亟待更多的大規模臨床試驗去證實。

5 線粒體功能障礙

線粒體是一種細胞器，也被定義為細胞的動力源。人體中的每個細胞都依賴于線粒體提供的能量來維持正常的生理功能。研究發現，AD 患者與非AD 患者體內的線粒體在數量、結構和酶活性方面均存在差異[19]。目前，線粒體功能障礙已被確認為AD 發病的早期事件，主要表現為腦代謝降低、Ca2+穩態破壞和ROS 水平升高等。最新研究證實電壓依賴性陰離子通道1（voltage-dependent anion channel 1,VDAC1）在調節線粒體能量代謝和線粒體介導的細胞凋亡中發揮重要作用，并且在AD 的發生和發展過程中出現了表達上的改變[20]。同時，VDAC1 可以與A以及磷酸化的蛋白相互作用，介導線粒體功能發生紊亂[21]。因此VDAC1 的表達與功能調節在AD 中發揮重要作用，但VDAC1 是否可作為AD 治療的新靶點仍需更深入的研究。

6 胰島素抵抗

胰島素抵抗是2 型糖尿病的主要特征，但近年來的國內外研究發現胰島素抵抗與AD 的發生也存在一定的聯系。胰島素受體在大腦中的所有細胞類型中均有表達，具有調節全身代謝、改善認知和情緒等作用。研究發現，AD 患者腦內的胰島素受體表達下降[22]。當大腦中胰島素受體表達下降，即腦細胞對胰島素的分子信號傳導反應降低時，就會出現代謝能力、認知和情緒等方面受損，針對這一現象，有學者提出“腦胰島素抵抗”這一概念。當發生腦胰島素抵抗時，大腦胰島素受體的敏感性會發生改變，通過影響代謝降解，導致A沉積[23]。另一方面，胰島素還會競爭性抑制胰島素降解酶，使其降解聚集A的功能下降，減緩了腦內的A清除，也會導致A沉積，引起神經元變性[24]。同時，腦胰島素抵抗會活化糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase-3,GSK-3），而GSK-3是蛋白磷酸化的重要激酶之一，會導致蛋白過度磷酸化，進一步加重神經毒性[25]。臨床實驗證實通過鼻內給藥常規胰島素可改善AD 患者的認知障礙，且不會引起全身性低血糖[26]，這一發現為AD 的臨床診療提供了新的可能性。

7 菌群-腸-腦軸失調

菌群-腸-腦軸是指介導于腸道微生物、腸道和大腦之間的雙向通訊系統，這種交流機制涉及神經、內分泌、免疫和代謝等信號傳導。腸道菌群通過釋放神經遞質或內毒素刺激促炎性細胞因子的分泌，激活中樞神經系統的免疫活性或腸迷走神經，從而影響中樞神經系統。反之，中樞神經系統可通過壓力或消極情緒等刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，釋放神經遞質或興奮交感神經來影響腸道微生物[27-28]。研究顯示與非AD 者相比，AD 患者體內的腸道微生物豐富度降低、多樣性下降，且二者組成上存在差異，這些變化會引起腸道屏障的通透性增加和免疫激活，導致全身炎癥，繼而可能損害血腦屏障，促進神經炎癥，引起神經損傷，最終導致神經變性。且腸道微生物還可以通過誘導A聚集來促進AD 的發生[29]。此外最新的研究發現，微生物的代謝副產物短鏈脂肪酸等也可參與AD 的發生[30]。越來越多的證據表明腸道菌群與AD 的發生發展存在相關性，未來的研究還應不斷加深對腸道菌群在AD 發病機理中的作用理解，為潛在的治療性干預創造機會。

AD 是一種復雜的多因素作用疾病，除了上述提到的發病機制外，還有其他可以導致AD 的途徑，如突觸功能障礙、基因突變和膽堿能學說等。不同的發病機制之間存在相互的作用，任何途徑都不能獨立地導致AD 的發生。在今后的研究中，應根據整體觀念更深入地探索AD 不同發病機制之間的聯系，構建完整的發病機制體系，為AD 的防治提供更多的可能性。