營養支持策略對慢阻肺患者營養狀況影響的研究進展

周伊南，陳飛喃，湯麗新，宗敏

1.復旦大學附屬華東醫院呼吸科，上海200040；2.上海中醫藥大學食品衛生與營養教研室，上海201203；3.復旦大學附屬華東醫院臨床營養科，上海200040

1.慢阻肺患者的營養狀況

1.1 營養與COPD 疾病的相關性 由于呼吸困難、呼吸負荷加重、肺部炎癥等因素，慢阻肺患者常處于高分解高代謝的狀態，并且食物攝入不足，合成代謝降低。隨著慢阻肺的進行性加重，患者的營養狀況每況愈下，而身體的透支又導致呼吸系統免疫功能的下降，從而加重呼吸衰竭、呼吸肌與骨骼肌結構和功能受損以致通氣功能障礙[3]，再加上礦物質與維生素的缺乏又加重了營養物質代謝障礙，進一步加重病情。營養不良與COPD 疾病進展及嚴重程度就此形成了一個惡性循環，給患者生活帶來巨大困擾。其中住院期間體重丟失及入院低BMI 與不可預估的再入院風險增大有關，并且近年來眾多研究不斷更新營養狀況與慢阻肺疾病相關性的認識，Vestbo 等人的研究[4]就顯示即使在BMI 正常者中，低去脂體重指數（FFMI）仍是死亡率的有效預測因子，進一步為營養狀況指標與慢阻肺疾病的相關性提供了有力證據。

1.2 營養不良發生率 體重是和慢阻肺進展緊密相連的營養評價指標，國內外文獻報道的營養不良率從19%到71%，報道跨度大，可能與疾病不同分期或采用不同營養評價標準或工具有關。英國Barker 等人[5]的研究按照BMI<21 kg/m2和（或）FFMI<15 kg/m2（女）或17 kg/m2（男）作為營養不良評定標準，得到COPD 患者營養不良的患病率為 37%。國內學者[6,7,8]根據不同診斷標準（FFMI、NRS-2002、BMI、MNA、理想體重百分比等）分別得出不同的營養不良率或營養不良風險率。1 項有關營養不良診斷標準的研究提出最新的GLIM 理念[9,10]，這一新的標準顯然是更加完善的，同時也契合歐洲腸外腸內營養學會（ESPEN）的先進行營養風險篩查再進行營養不良診斷的專家共識。

也有另一原因，就是患者的疾病進展和嚴重程度。Collins PF[11]報道，424 例門診COPD 患者的營養不良患病率為22%（95%CI 18%～26%），且明確指出COPD 疾病嚴重程度與營養不良呈顯著正相關（P<0.001）。王麗娟等[6]研究顯示Ⅲ、Ⅳ期COPD 患者營養不良患病率為52.4%，而Ⅰ、Ⅱ期COPD 患者營養不良率則為26.3%，差異具有統計學意義（P<0.05）。

1.3 其他評價患者營養狀況的指標 其他反映慢阻肺患者營養狀況指標還有前白蛋白、白蛋白、轉鐵蛋白等。比如賴壽蘭等人[12]的研究就顯示血清前白蛋白、白蛋白均與BODE指數(一種較為全面的慢阻肺評估方法，可作為評估COPD患者預后及病情發展的有效指標) 負相關。6 min 步行試驗（6MWT）、握力等則是評估患者運動功能或肌肉力量的指標，楊晶晶等人[13]報道慢阻肺患者FFMI 與握力、6 min步行距離均呈顯著正相關。結合上文中提到的FFMI 在慢阻肺患者預后的顯著正相關，可以推測6 min 步行距離與握力同樣可以作為反映COPD 患者營養狀況的指標。而各個營養評價工具與COPD 預后及各項指標的關系也有研究驗證，一項橫斷面研究[14]顯示MNA 評分與FFMI、BMI高度相關（P<0.01），與FEV1、FVC、6 min 步行距離呈正相關，而與GOLD 分期呈負相關（P<0.05）。

2 國內外慢阻肺的營養支持共識

歐洲呼吸協會(ERS) 薈萃分析了相關文獻，指出均衡的飲食、足夠的新鮮蔬菜和水果攝入有利于COPD 患者，不僅對肺有潛在益處，也對代謝系統和心血管疾病有好處。同時指出對于營養不良COPD 患者進行營養干預可能是有效的，如能聯合強化戒煙、糾正低血氧癥及高碳酸血癥、長期氧療、長效支氣管擴張劑的應用，尤其是以抗阻運動鍛煉為主的肺康復等一系列措施更能促進肌肉合成代謝，改善臨床預后，甚至使生存獲益。

2013年國內推出由中華醫學會腸外腸內營養學分會（CSPEN）組織修訂的營養支持應用指南，對營養不良患者，COPD 患者及少肌癥患者均有明確的推薦意見。主張對于存在營養不良患者，每日在飲食基礎上可補充400～600kcal 和/或30g 蛋白質的口服營養補充劑（ONS）,餐間分次口服,堅持30～90 d 可改善營養狀況 (證據A,強推薦,95%)；同時通過調整制劑口感、心理輔導等手段,提高老年患者ONS 的依從性(證據C,強推薦,92%)。對于少肌癥患者，指出蛋白質（富含必需氨基酸）供給為每日1.2～1.5 g/kg；其中乳清蛋白（富含亮氨酸）應占60%以上(證據A,強推,95%)，有助于改善腿部肌肉和活動能力，聯合運動干預效果更佳(證據A,強推薦,95%)。同時補充維生素D 和n-3 脂肪酸,改善老年人肌力，預防跌倒(證據B,強推薦,92%)。對于穩定期COPD 患者，可選擇富含蛋白，n-3 脂肪酸和膳食纖維的ONS,有益于改善肺功能。(證據C,弱推薦,93%)[15]。

3 穩定期慢阻肺的營養支持策略

3.1 營養支持治療原則 患者的每日能量需求可以按照每日能量供給量=BEE*C*1.1*活動系數（C 為校正系數，男性為1.16，女性為1.19。活動系數：臥床1.2，輕度活動1.3，中度活動1.5，劇烈活動1.75）。2006年ESPEN 腸內營養指南[16]指出，在穩定期COPD 患者中，疾病特殊性的低碳高脂ONS 與標準的或者高蛋白質或高能量ONS 相比并沒有額外的優勢，并且根據當時現有證據得出結論：在穩定期COPD 患者中，ONS 最佳療效并不是通過控制宏量營養素的組成達到，而是通過小劑量、頻繁給予EN 達到避免并發癥和改善依從性的目的。

3.2 營養支持供給途徑 營養支持途徑有腸內營養（EN）與腸外營養（PN），但臨床營養支持治療的目標仍應是充分利用腸道營養，即EN。EN 按供給方式又可分為ONS 和管飼營養，主要適用于穩定期患者或胃腸功能良好的危重患者。其中ONS 有助于COPD 患者的能量攝入、體重、握力、PEmax 等各指標的改善。腸內營養更符合生理特征，主要體現在防止腸黏膜萎縮、維持菌群穩定、防止應激反應及維持免疫活性等[17]。兩種營養支持途徑是EN 優于PN,早期EN 優于晚期EN。對COPD 合并呼吸衰竭的患者分別使用EN、PN 兩種營養支持方式持續1 周的研究，結果顯示EN 組在BMI、血紅蛋白、總淋巴細胞數、FEV1、動脈血氧飽和度等各方面臨床與免疫指標的水平均顯著優于PN組（P<0.05）[18]。

3.3 口服營養補充劑有效性的探討

3.3.1 傳統配方 ONS 是指除了正常食物外，為特殊醫療目的而補充口服的膳食食物，以液態、粉末或能量棒形式呈現。它可以是營養素完整齊全的,可整體替代一日3 餐，也可以是正常餐外的額外補充。2006年ESPEN 指南[16]并未強調營養素配比，而是推薦頻繁、少劑量補充ONS 及提升患者依從性，以防止餐后過飽和呼吸困難發生。盡管脂肪的呼吸商最低，碳水化合物最高，據現有證據顯示，與標準營養素配比或高蛋白或高能量的ONS 配方相比，肺病專用低碳水化合物、高脂肪的配方并無額外優勢。

3.3.2 功能性新配方 鑒于慢阻肺患者的肺部氧化應激引起的炎癥反應，國外學者就探索出強化營養素n-3 多不飽和脂肪酸在慢阻肺患者中的應用思路。Matsuyama 等人[19]在對比富含n-3 脂肪酸的營養補充劑（n-3 組）與不富含n-3脂肪酸的營養補充劑（n-6 組）對炎癥細胞因子的影響中發現n-3 組唾液中炎癥細胞因子水平顯著降低（如IL-8、腫瘤壞死因子等）。而長鏈n-3 多不飽和脂肪酸是潛在有用的抗炎劑，有利于在慢性炎癥中處于危險狀態的患者。同樣抗氧化維生素A、C、E 通過減少氧化應激而間接控制慢阻肺患者的炎癥的作用。其他維生素方面，由于維生素D 的缺乏在慢阻肺患者中比較普遍，研究也發現25- (OH) -D3水平與FEV1 有關[20]（r=0.28,P<0.0001）。同時ONS 的適宜熱卡及攝入頻次也尤為重要。ONS 的能量提供并非多多益善，將1.3 倍REE 的能量供給與1.7 倍REE 能量供給方式比較，1.3 倍REE 組患者握力、體重增加，氣流受限減輕，同時在控制疾病方面有顯著改善。而1.7 倍REE 組雖然在體重、FM 等方面增加，但FFMI 卻在降低，并且有氣流受限增加。可見營養支持所提供的能量在改善患者營養狀況、生活質量等方面也有很大影響。除了ONS 配方本身，與運動相結合也必不可少，Sugawara 等人[21]在對COPD患者進行12 周的營養支持加上低強度運動干預后得出了瘦體組織（FFM）與體重均顯著增加的結論。此外，亮氨酸有優異的刺激骨骼肌合成的能力，使用富含亮氨酸的乳清蛋白作為ONS 的蛋白質來源，后期聯合運動訓練作為干預方式，能增強運動訓練對運動耐受性。

4 展望

無論單獨給予ONS 還是聯合肺康復,對增加患者體重的是體脂還是瘦體組織仍存在較大爭議。Meta 分析[17]顯示營養支持雖然可改善FFM，但提升卻并不顯著。這可能與納入的研究不夠多、研究測量方法或工具不同有關，當然也可能與納入患者的疾病嚴重程度，營養配方成分或干預方式未增加運動訓練的原因有關。在ESPEN 腸內營養指南[16]中也提到在COPD 患者中使用EN 聯合運動和合成代謝藥物能改善營養狀況和功能的潛力，有證據支持[13]提出改善FFM 質量可能需要特定的營養物質加盟（如亮氨酸、多不飽和脂肪酸）以及結合阻力訓練或合成類代謝藥物等等。

綜上鑒于n-3 多不飽和脂肪酸的抗炎、適宜能量的補充對肌功能和生活質量改善的影響，我們可以推測運動、特殊營養物質、能量支持的熱卡總數等眾多未明確的因素都可能影響營養支持對患者營養狀況的改善情況。ONS 對慢阻肺患者的積極影響很大程度取決于以下幾點：(1）ONS是否有免疫營養成份和合適的能量密度；（2）患者的營養狀態；（3）是否聯合包括低強度四肢運動的肺康復訓練。尚有眾多其他原因，比如通過宣教加強患者對ONS 的了解和依從性。若是根據營養狀態的不同進行個體化的營養補充，還需確定一個統一的營養不良診斷金標準，在此基礎上考慮具體營養補充方案。

總之，關于COPD 患者的營養干預策略還有很多亟待解決的問題，仍需更多的RCT 去探究。