拉帕替尼納米給藥系統研究進展

黃東緯，高 山

（1.金華職業技術學院，浙江 金華 321007；2.浙江九旭藥業有限公司，浙江 金華 321007）

乳腺癌是女性腫瘤死亡的最主要原因之一，晚期及轉移乳腺癌治療效果較差。拉帕替尼是酪氨酸激酶受體HER2和EGFR的小分子抑制劑，用于晚期或者轉移性乳腺癌患者的治療，但是，由于拉帕替尼的口服生物利用度較低、水溶性差及血漿蛋白結合較強等缺陷，臨床應用受到限制，目前拉帕替尼只作為口服片劑應用，而且需要大劑量口服[1]。

納米載藥系統具有尺寸小、靶向、緩釋、可體內降解等多項優點，有望解決傳統給藥系統所面臨的水溶性差、生物利用度低及靶向性差等問題，納米載藥系統主要包括納米粒，納米膠束，納米囊，納米脂質體等[2]。本文對拉帕替尼納米載藥系統研究進行了綜述，為拉帕替尼的給藥系統研究提供一定參考。

1 納米粒

拉帕替尼血漿蛋白結合率比較高，Wan等[3]制備了拉帕替尼血清白蛋白納米凍干制劑，粒徑約140 nm，與游離藥物相比，拉帕替尼血漿蛋白納米顆粒能更好抑制腫瘤生長。該納米粒血漿消除半衰期更長，絕對生物利用度是拉帕替尼片劑的8.08倍。Zhang等[4]構建了拉帕替尼結合脂蛋白納米顆粒，以拉帕替尼-白蛋白為核心，外層由卵黃卵磷脂構成，納米粒基本呈球形，粒徑約62.1 nm，納米粒通過網格蛋白介導的內吞和胞飲進入細胞。

高分子聚合物常用作納米載藥材料，Mobasseri等[5]利用硫酸右旋糖酐和殼聚糖制備包封拉帕替尼的納米粒，在氯化鈣等作用下交聯聚合得到載藥納米粒，該納米粒穩定且具有pH依賴的雙相藥物釋放特性。

拉帕替尼包埋于核-殼結構納米載體內，利用外殼親水性增加溶解性而提高生物利用度。Gao等[6]制備了具有疏水核和親水殼的核-殼納米粒，拉帕替尼包裹在核心，水溶性提高到10 mg/mL。動物實驗顯示，該納米粒在膠質瘤中的富集濃度更高，該納米粒可以作為一種有效的靶向膠質瘤的遞送載體。

2 納米囊

拉帕替尼能抑制腺苷三磷酸結合轉運蛋白的功能，Vergara等[7]將紫杉醇與拉帕替尼結聯合納米給藥。以殼聚糖(聚陽離子)和海藻酸(聚陰離子)作為囊材，通過超聲制成三層包膜紫杉醇/(殼聚糖/海藻酸)，粒徑約為250 nm，以OVCAR-3細胞評價該納米囊的抗腫瘤活性，與游離紫杉醇、拉帕替尼相比，該納米囊對腫瘤細胞生長有明顯的抑制作用。

3 聚合物膠束

據報道，拉帕替尼不僅能抑制HER2陽性的乳腺癌生長，還能有效提高其對紫杉醇的敏感性，Wei等[8]制備載有拉帕替尼和紫杉醇的納米膠束，通過兩者的協同作用提高癌癥治療效果。首先將拉帕替尼與聚乳酸-聚乙二醇共嵌段鍵合得聚合物，采用薄膜水化法制備了載有紫杉醇的聚合物膠束，該膠束的平均粒徑為25.80±0.47 nm，載藥量為14.82±2.16%，該聯合藥物納米膠束相比單一藥物的納米膠束的抗腫瘤活性要強。

Dehghan等[10]通過兩親嵌段聚合物泊洛沙姆F127作為載體制備納米膠束來遞送紫杉醇和拉帕替尼，膠束粒徑約64.81nm，紫杉醇和拉帕替尼的包封率分別為68.3%和70.1%，這種聯合膠束對T-47D的抗腫瘤活性更強。泊洛沙姆F127復合膠束可以作為納米載體系統。

4 其 他

還有其他納米給藥系統被研究用來遞送拉帕替尼，脂質體也是常用的疏水性藥物遞送載體，Celia等[10]制備了負載拉帕替尼穩定的脂質/膽固醇/PEG脂質體，通過皮下植入持續釋放藥物，負載拉帕替尼的納米脂質體平均直徑為115 nm，經皮給藥后通過共聚焦顯微鏡和增殖實驗證實該脂質體在BT-474細胞上的內化，抗癌活性也較游離藥物高。

5 結 論

晚期及轉移的乳腺癌患者的治療效果較差，拉帕替尼用于晚期及轉移的乳腺癌患者的治療，治療效果良好；但其缺陷也較明顯，通過納米給藥系統遞送拉帕替尼有望改善拉帕替尼水溶性差、血漿蛋白結合高等缺陷，納米制劑還有對腫瘤組織的主動和被動靶向潛力。綜上，納米給藥系統有可能成為拉帕替尼遞送工具而應用臨床。