老年瘙癢癥發病機制的研究進展

尚偉華，王秀麗 海軍青島特勤療養中心十二科，山東青島266071

瘙癢是困擾著65歲以上老年人最常見的皮膚病癥狀，接近40%的發病率極大地影響著老年人的生活質量[1]。慢性瘙癢更是因為其遷延不愈(持續時間大于6個月)的特性，使得患者備受折磨，甚至發生自殘和自殺[2]。狹義的老年瘙癢癥為發生于65歲以上老年人，排除藥物、系統性疾病等原發疾病，且不知起源的特發性瘙癢。廣義的老年瘙癢癥則泛指多種疾病導致的一種老年人瘙癢癥狀，是多個系統復雜交互的結果，而并不局限于一種特定的疾病。目前，對于老年瘙癢癥的診治主要是針對病因，分析其發病機制尤為重要。本文針對廣義的老年瘙癢癥，分析近年研究文獻，對其發病機制進行綜述。

1 皮膚的正常生理屏障及老年化后病理改變

1.1 正常皮膚生理屏障特點 ①角質層是維系皮膚屏障功能的主要成分，處于表皮最外層，基底層的表皮干細胞在真皮-表皮交界面有規律地補充角質形成細胞；②由豐富脂類物質參與構成的細胞外基質能有效防止角質層水分丟失，并對角質層形態結構功能的完整性也有著重要作用；③角質層正常功能的維系還有賴于弱酸性環境，益于各類酶功能的發揮；④水通道蛋白3(AQP3)是一種運輸水和甘油的膜整合蛋白，在保持皮膚水合狀態及皮膚彈性、免疫反應、脂質代謝和物理化學屏障等方面都發揮著重要作用[3]；⑤角質層下的緊密連接(TJs)封閉著細胞間間隙，對于正常皮膚屏障功能和物質轉運也具有重要作用[4]。

1.2 老年化后皮膚的病理性改變 老年化后，皮膚變薄、變透明，彈性和物理強度下降，直接導致皮膚更易遭受侵蝕，進而發生感染和瘙癢問題。老年狀態下皮膚會發生以下病理性改變：①雖然老年化后角質形成細胞依然有充足的數量，但表皮干細胞增殖和分化能力都大幅減弱，導致新生的角質細胞所占比例降低[5]；②脂類物質流失，致使胞外基質的膠原纖維碎片化和無序化，抑制了角質層的正常功能發揮，影響了皮膚屏障功能[6]；③皮膚弱酸性環境趨于堿化，影響諸多酶的活性，如抑制加工脂質的β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶[7]，活化降解結構蛋白的絲氨酸蛋白酶，而絲氨酸蛋白酶可直接引起瘙癢[8]；④60歲以上的老年人AQP3基因表達顯著降低，表皮水合作用減弱，影響皮膚代謝和屏障功能，間接引起pH升高，進一步損害角質層，形成惡性循環[9]；⑤衰老皮膚中構成TJs的咬合蛋白及閉合蛋白顯著下調，影響皮膚的屏障功能并導致水分流失，也是老年皮膚病理改變的重要標志[4]。

2 老年瘙癢癥的發病機制

2.1 性激素水平變化 老年男性瘙癢癥患者血清促卵泡素(FSH)和促黃體生成素(LH)水平相較于健康男性是上升的，睪酮則出現了下降[10]，而通過中藥治療后不僅瘙癢癥狀緩解且血清睪酮水平明顯升高[11]，提示性激素水平與老年男性瘙癢癥是具有一定相關性的；同樣，老年女性絕經后雌激素下降，血清黃體生成素和卵泡刺激素水平高于絕經前，促使皮膚老化、表皮變薄、真皮萎縮、皮脂腺機能減退，也更易引起瘙癢，俗稱絕經后瘙癢。這種老年人激素水平變化主導的瘙癢通常以激素替代療法的效果顯著。

2.2 免疫系統的“炎性衰老” 老年化與免疫系統的功能失調是密不可分的，這種免疫系統的紊亂是以慢性炎癥為主要特征的，所以也被稱為“炎性衰老”[12]。首先，是先天性免疫衰老的一系列改變，例如，外周血中的樹突細胞(DCs)、中性粒細胞(PMN)、單核細胞的Toll樣受體(TLRs)等的數量會在免疫系統衰老過程中逐步減少，影響細胞的吞噬功能，削弱機體抵抗外界微生物的侵襲感染能力。另外，特異性免疫也會產生很大變化，老年化后幼稚的Th0細胞逐漸減少，Th1和Th2細胞分泌的細胞因子增加，并且傾向于Th2型免疫反應[12]。Th2炎癥反應產生的IL-4和IL-13則會降低皮膚物理屏障，在特應性皮炎的發病機制中起到重要作用；同時這兩種細胞因子還能抑制抗菌肽的生成，下調Th-1和Th-17依賴性的免疫反應，使得老年人群更易感金黃色葡萄球菌[13]。此外，IgE在老年患者體內也有高表達，IgE通過與過敏原相結合沉積于皮膚引起過敏反應，這使得老年人的皮膚表現得更為敏感更易引起搔抓[14]。總之，老年人相對優勢的Th2型細胞因子促進了“炎性衰老”的發生，而“炎性衰老”過程中又會分泌大量的Th2型細胞因子，這種正反饋致使老年人更易發生獲得性或衰老性的、以皮膚瘙癢為表現的過敏性疾病以及自身免疫性疾病。

2.3 皮膚細菌感染及優勢菌群變化 老年瘙癢患者易陷入搔抓-瘙癢惡性循環，會導致屏障功能已降低的皮膚進一步破損，再加上體內免疫環境的紊亂和老年人容易忽視的衛生問題，更易感染細菌而加重瘙癢。有研究表明，瑞典養老院60歲以上的患者發生金黃色葡萄球菌院內感染比例高達48%，而瑞典全國4～19歲的患者只有32%感染金黃色葡萄球菌[15]。在特應性皮炎患者皮膚定植菌群的研究中發現，菌屬多樣性會降低，其中金黃色葡萄球菌的占比顯著升高[16]。這表明老年人皮膚對某些細菌的易感與瘙癢也是有密切關系的。另外，在年輕人和老年人的皮膚微生物群對比研究中發現存在菌群多樣性差異，在泰國老年男性的頰部和前額上根瘤菌目、鞘氨醇單胞菌和假交替單胞菌占優勢，而年輕男性的皮膚優勢菌群則偏向于丙酸桿菌和表皮葡萄球菌[17]；此外對比日本老年女性與年輕女性不同部位皮膚的定植菌群也顯示菌群多樣性差異的存在[18]。推測菌群差異性可能在老年瘙癢癥的發生發展中起到了一定作用，但兩者間的直接關系還缺乏確鑿的證據。

2.4 外周及中樞神經病變 與老年化相關的神經系統病變按照侵襲范圍來劃分一般可以分為兩種類別：①以糖尿病為代表的廣泛周圍神經病變，這種感覺神經病變通常會導致不明原因的軀干瘙癢，并且與血糖的控制情況密切相關[19]；②以局部神經侵襲性疾病引起的局部瘙癢，尤以生殖器周圍部位發病較為常見，如患有肛門生殖器瘙癢癥患者絕大多數都出現了腰骶神經根的病變[20]。此外，老年化過程中會丟失一些負責觸覺感受的默克細胞和機械敏感性離子通道Piezo2，使得觸覺和瘙癢傳導通路的抑制性中間神經元功能喪失，導致搔抓無法止癢以及瘙癢頻繁發作[21]。還有研究發現，一些老年瘙癢癥是由中樞神經病變產生的幻覺，類似于幻肢痛[22]。此外前文提及的免疫系統對于神經系統的影響，免疫細胞釋放大量的細胞因子，如IL-31就有促外周神經芽生的作用，此外這些細胞因子還參與下調外周神經的興奮閾值，引起外周敏化導致慢性瘙癢[23]。

2.5 慢性病所致代謝異常和長期用藥的不良反應 老年人是慢性病的高發群體，慢性病本身可能會導致瘙癢并發癥。同時，因慢性病長期服藥，部分藥物也可直接引起瘙癢，或者通過損傷肝腎功能引起瘙癢。例如，慢性腎功能不全或肝功能不全導致的瘙癢，經過透析或者肝腎移植后可以明顯緩解，目前認為是由于代謝產物清除障礙、促炎細胞因子異常激活以及阿片肽能信號調節失衡等，激活了外周或者中樞瘙癢神經通路所致[24]。而藥物引起的瘙癢差異性則較大，多是通過不同靶點產生了不良反應，如血管緊張素酶(ACE)抑制劑抑制了ACE對于緩激肽和P物質的分解而引起瘙癢[25]；他汀類藥物則可導致皮膚干燥，影響皮膚脂質合成運輸，進而破壞其屏障功能[26]；鈣離子通道拮抗劑導致老年濕疹的可能性更高，但具體機制還未探明[27]。此外，老年慢性疼痛患者長期應用阿片肽藥物，可引起肥大細胞脫顆粒以及中樞神經系統μ-受體激活，導致全身泛發性瘙癢[28]。

2.6 負面情緒的協同作用 老年人心理狀態的改變多是繼發于慢性瘙癢之后，由于病情遷延不愈、皮膚受損、睡眠障礙等，容易使患者焦慮、抑郁和自卑，心理因素又會反饋影響內分泌系統，進一步加重瘙癢癥狀。流行病學調查表明，老年瘙癢癥患者心理焦慮發生率高達33%，且病程超過1年的女性患者焦慮程度更為嚴重[29]，通過心理認知干預可以提高治療效果[30]。目前認為，焦慮、抑郁這些負面情緒可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，引起細胞因子釋放，激活免疫系統導致皮膚炎癥，炎癥會誘發或加重瘙癢，刺激患者不斷搔抓導致皮損加重。總之，正是這種神經-內分泌-免疫系統間的協同作用，導致老年瘙癢癥的遷延不愈并逐漸加重。

3 小結

綜上所述，老年瘙癢癥的發病機制涉及皮膚系統、內分泌系統、免疫系統以及神經系統等多個系統的功能失衡，這些系統的改變均在生理機能衰老的背景下發生，區分不同方面的機制只是為了便于去研究疾病的病因、進展、轉歸和治療。老年瘙癢癥歸結起來還是一類或者多類疾病表現出的一種癥狀，雖然存在個體差異性，但可以明確的是，衰老所產生的病理改變是老年瘙癢癥的發生和病程遷延不愈的基礎，而瘙癢這個癥狀是多種病因所導致的共同結局，分析老年瘙癢癥的病因及機制有助于祛因治療，提高診療水平。