肝癌干細胞的靶向治療研究進展

冉小柯，陳曉琦

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，河南 鄭州 450000）

近年來靶向治療技術(shù)的發(fā)展迅速，靶向藥通過信號傳導(dǎo)通路中作用于關(guān)鍵基因，幫助機體逆轉(zhuǎn)、延遲或阻止腫瘤發(fā)生的機制已得到臨床多方面證實。

1 基因水平上的靶向LCSCs

包括敲除癌基因，以及恢復(fù)沉默的腫瘤抑制基因。癌基因的激活或癌蛋白的過分表達增加了LCSCs的增殖和致瘤性，而抑癌基因的突變、缺失、啟動子失活或其他遺傳學(xué)變化也能引起正常細胞的惡性改變增加。相關(guān)的癌基因有乙型肝炎病毒PreS 1、BC047440、14-3-3ζ 、HSP90 、ANXA3、SIRT1、ADAM17；抑癌基因有shp2、Pten、C8orf4、p53、Numb。目前研究證明與肝癌形成相關(guān)性最大的因素是乙肝病毒(HBV)感染，其中HBV包膜上的PreS 1與肝細胞表面特異性受體結(jié)合是HBV感染的第一步。研究證明敲除PreS 1的基因可消除LCSCs，這提示通過靶向LCSCs抑制PreS 1可能是治療HBV相關(guān)肝癌的新方法。

2 分子水平上靶向LCSCs

分子水平上靶向LCSCs，包括調(diào)控非編碼RNA的穩(wěn)定性，減少腫瘤標記物，抑制TFs，阻斷LCSCs的重要信號通路。非編碼RNA包括微RNA (miRNA)和長鏈RNA (lncRNA)。微RNA是一類堿基短的非編碼RNA，通過轉(zhuǎn)錄后對調(diào)控靶基因的不同表達在不同的進展中發(fā)揮抑癌或致癌的雙向作用，而長鏈非編碼RNA（lncRNA)堿基長且蛋白編碼潛能較低或不存在。TFs家族包括HIF-1a ELK3、TF ELK3、KLF8等領(lǐng)域，它們通過調(diào)節(jié)剪接、招募TFs因子來調(diào)節(jié)LCSCs上mRNA的變化。LCSCs的幾種重要信號通路在HCC的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用，為肝細胞癌的治療提供了一些有效的靶點包括，這些通路包括Wnt /p-catenin信號通路、P/3k/Akt/mTOR信號通路、Akt/ GSK-3B/B-catenin信號通路、STAT3信號通路、RAS/RAF/MEK/ERK信號通路、Notch信號通路。目前研究最深入的是以lncRNA和miRNA為代表的RNA分子系統(tǒng)。lncRNA 已經(jīng)被證實是致癌基因，可誘發(fā)肝癌發(fā)生并加速肝癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移，與肝癌細胞的增殖、侵襲及疾病預(yù)后密切相關(guān)，如激活裸鼠模型體內(nèi)的 Kras基因，導(dǎo)致正常細胞增殖失去控制而產(chǎn)生癌變。經(jīng)臨床檢驗，前列腺特異性lncRNA PCA3已成為FDA認證為的第一個lncRNA水平的的前列腺生物標志物。以lncRNA為治療靶點同樣具有科學(xué)性，在動物模型中，以lncRNA Malat1 為靶點治療，可明顯減少腫瘤細胞的分化與轉(zhuǎn)移，足以證明以lncRNA為靶點的治療癌癥的顯著效果。此外，治療癌癥的miRNA-34模擬物(I期臨床試驗) 和治療肝炎的抗mirs靶點miR-122 (ii期臨床試驗) 等幾種針對miRNA的研究已進入臨床試驗階段。

3 在細胞水平靶向LCSCs

抑制自噬以防止健康細胞向惡性細胞轉(zhuǎn)化，降低癌細胞內(nèi)外的應(yīng)激反應(yīng)，且在腫瘤發(fā)展的不同階段發(fā)揮不同的作用，抑制腫瘤的發(fā)展。研究結(jié)果證明，自噬抑制劑氯喹對肝癌干細胞特性有明顯的抑制作用。Nanog是TFs家族中一種含同源域的因子，其在腫瘤干細胞獲得和發(fā)展的調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，氯喹可以通過抑制Nanog來抑制LCSCs的形成，并通過減少自噬體溶酶體來抑制自噬量。研究發(fā)現(xiàn)自噬可能是導(dǎo)致索拉菲尼治療肝癌療效減弱和發(fā)生耐藥的重要因素，通過氯喹與索拉非尼的細胞實驗發(fā)現(xiàn)，氯喹處理后的培養(yǎng)給藥組的細胞增殖率（P＜0.05），促進細胞凋亡率（P＜0.01），氯喹處理后的培養(yǎng)給藥組較未加氯喹處理的給藥培養(yǎng)組相比細胞增殖抑制更為明顯，促細胞凋亡量明顯偏多。實驗結(jié)果表明，氯喹可顯著下調(diào)細胞自噬相關(guān)蛋白的比值，從而促進細胞凋亡。

4 結(jié) 語

我國是原發(fā)性肝癌的高發(fā)區(qū)之一，其中新發(fā)病例約占全世界的54%。人們已經(jīng)認識到LCSCs通過復(fù)雜的串?dāng)_相互作用完成分化與自我更新。因此，LCSCs各靶點的聯(lián)合治療可能提高HCC治療的療效。在這篇綜述中，我們總結(jié)了基因、分子和細胞水平上LCSCs的治療靶點，為HCC的治療提供了新的思路。綜上所述，以肝癌干細胞為治療靶點是治療HCC最具有前景的治療手段。